TÜM YÖNLERİYLE D VİTAMİNİ – 4: D VİTAMİNİ, İMMUN SİSTEM VE OTOİMMUN HASTALIKLAR, COVİD-19, RA, SLE, TİP1 DM …
D vitamini ile ilgili yazı serimizde bu hafta immun sistem ve otoimmun hastalıklar ile olan ilişkisini ele alacağız. Başta Covid-19 olmak üzere birçok enfeksiyonda D vitamini tedavisi rutin öneriliyor. Ayrıca otoimmun hastalıklarla da yakın ilişkiye sahip. Peki D vitamininin bu etkileri nasıl gerçekleşiyor? Yeterli kanıt var mı? Hangi hastalıklarda kullanılabilir? Diğer yazılarımızda olduğu gibi ayrıntılı inceleyip yazının sonunda birkaç madde ile çıkarabileceğimiz sonuçları özetlemiş olacağız.
VDR (vitamin D reseptörü)’nün T hücreleri üzerindeki etkisi keşfedildikten sonra vitamin D bir immun regülatör kabul edilmiştir. Son çalışmalarda 1,25(OH)2D3’ün hem innate hem de adaptif immun yanıt üzerine etki ettiğini gösteriyor. Otoimmun hastalıklar ve aşırı immun yanıtla ilişkili olan adaptif immuniteyi baskılarken, ilk basamak ve non spesifik immun cevap kabul edebileceğimiz innate immun yanıtı da aktive ediyor. İlkinde T lenfositler, sitokinler görev alırken, ikincisinde makrofaj, nötrofil, lenfositler, vücut salgıları vs görev alıyor. Otoimmun hastalıklar ve covid-19 gibi hastalıklarda sorun zaten T ve B lenfositler aracılığıyla olan, interlökin ve sitokinlerin aşırı salınımı sonucu görülen aşırı immun yanıttır. 1,25(OH)2D3 de tam da bu aşırı immun yanıtı baskılamış oluyor.
1,25(OH)2D3’ün immunsupresif etkileri IL-2, TNF-a ve IFN-gama gibi bazı proinflamatuar sitokinleri baskılamasına bağlıdır. Bu etkileri genelde VDR üzerinden gerçekleşiyor. 1,25(OH)2D3 ayrıca T regülatör hücrelerin de hem fonksiyonları hem de üretimini iyileştirici etkiye sahip. Bu da immunsupresif veya immun regülatör etkisini arttırmış oluyor.
Birçok otoimmun hastalıkla ilişkili olduğu görülmüş olan IL-17 ve IL-9 üretimi de 1,25(OH)2D3 tarafından baskılanıyor. Ayrıca Th17 hücrelerinin gelişimini de inhibe ediyor. 1,25(OH)2D3’ün çok sayıda sitokin ve hücre üzerinde çoklu etkisi olduğu düşünülüyor. T lenfositler, T helper hücreler, dentritik hücrelerin gelişimi, fonksiyonları üzerinde önemli etkilere sahip. Tüm bunlar 1,25(OH)2D3’ün ve VDR’nün immun sistemin regülasyonu ve kontrolünde önemli bir işleve sahip olduğunu gösteriyor.
Fare çalışmalarında otoimmun hastalıklar açısından yapılan çalışmalarda 1,25(OH)2D3’ün olumlu etkilere sahip olduğu görülmüş. IBD, MS, ensafalomiyeliti olan farelerde vitamin D3 replasmanının hem hastalığa karşı hem de komplikasyonlara karşı koruyucu role sahip olduğunu göstermiş. Bu etkiler sadece vitamin D analoglarının kullanımıyla değil aynı zamanda diyette alımın arttırılmasıyla da elde edilmiş. Ayrıca otoimmun diyabet gelişimini de engelleyebildiği görülmüş.
Vitamin D yukarıda bahsettiğimiz şekilde immun sistemi bazı noktalarda baskılarken aslında bazı yerlerde de aktive ediyor. Bakteriyel enfeksiyonlarda doğal bağışıklığı aktive ediyor ve bakterilerin üremesini yavaşlatıyor. Vitamin D eksikliği olan farelerin mikobakteri enfeksiyonlarına daha rahat yakalandığı görülmüş. Ancak Th17 düzeyini düşürmesi immun sistemin bazı noktalardaki cevabını azaltabildiği ve örnek olarak kolitlerde citobacter rodentium için verilen cevabın zayıfladığı düşünülmekte. Bundan dolayı bazı sınırlı enfeksiyonlarda vitamin D tedavisinin iki ucu keskin bıçak gibi olabileceği dile getiriliyor. Ancak bu durum öngörü düzeyinde olan bir görüş diyebiliriz.
Otoimmun hastalıklarda vitamin D’nin rolü üzerine yazılan, 130’dan fazla çalışmanın incelendiği ve 2019 yılında yayınlanan bir derlemede vitamin D’nin otoimmun hastalıkların kontrol altına alınması ve tedavilerin etkinliğinin arttırılması için önemli bir şans olduğu dile getiriliyor.
Diğer yazılarda olduğu gibi burada da vitamin D’nin TLRs, cathelicidin gibi faktörler üzerinden innate, spesifik olmayan, primer bağışıklığı aktive ederek enfeksiyonlara olan acil immun yanıtı aktive ettiği ve bu sayede enfeksiyonlarda önemli bir işleve sahip olduğu dile getirilmiş. Eksikliğinde de özellikle bakteriyel enfeksiyon riskinin arttığı da ayrıca belirtilmiş.
Birçok çalışmada vitamin D ve VDR’nün hem B lenfosit hem de T lenfosit üzerinde etkili olduğunu göstermiştir. Özellikle B lenfositlerin dönüşümünü inhibe etmesi, apoptozisi indüklemesi e sonuçta immunglobulin ve otoantikor üretimini azaltmış olması otoimmun hastalıklardaki etkisini açıklayabilir. Ayrıca proinflamatuar özellikteki interlökinleri (IL 2-9-22 IFN-g, TNF-a) azaltıp anti-inflamatuar özellikteki interlökinleri (IL 3-4-5-10) arttırıyor.
Derlemede ele alınan çalışmaların çoğunda vitamin D’nin anlamlı düzeyde etki gösterdiği, incelenen hastalıklarda çoğunlukla vitamin D’nin düşük olduğu görülmüş.
Çalışmada otoimmun nörolojik hastalıklar, otoimmun tiroid hastalıkları, konnektif bağ doku hastalıkları, sistemik skleroz, RA, AFAS, Tip 1 DM ve daha birçok hastalık ele alınmış ve hepsinde vitamin D’nin etkili olduğunu gösteren çalışmalar olduğu görülüyor.
Otoimmun tiroidit hastalarında yapılan bir çalışmada vitamin D’nin plaseboya göre çok belirgin bir etkiye sahip olduğu görülmüş (%88.9 vs %11.3). Çalışmada aşikar hipotiroidisi olan hastalarda vitamin D’nin subklinik hipotiroidi hastalarına göre anlamlı düzeyde daha düşük olduğu görülmüş. Ayrıca hashimato hastalarında yapılan bir çalışmada vitamin D bu hastalardan en çok hipotiroidik olanlarda düşük saptanmış (%60,4).
Otoimmun nöromuskuler hastalıklarda da vitamin D %66,7 oranında düşük saptanmış. Bu hastalarda yapılan bir çalışmada vitamin D’nin %87,2 anlamlı düzeyde olumlu bir etki yaptığı görülmüş. MS hastalarında yapılan bir çalışmada 12 haftalık vitamin D desteği ile IL-17 düzeyinde plaseboya göre anlamlı düzeyde bir değişiklik olduğu görülmüş.
Konnektif doku hastalıklarına bakıldığında bu hastaların sadece %20’sinde vitamin D normal düzeyde saptanmış. Beklenildiği gibi özellikle SLE hastalarında vitamin D düşük saptanmış ve bu hastaların da %76,5’inde vitamin D’nin olumlu bir etki yaptığı görülmüş. RA hastalarında yapılan bir çalışmada da vitamin D seviyesinin hastalık aktivitesi ile ters bir ilişkiye sahip olduğu görülmüş. DAS28 skoru ile vitamin D seviyesi arasında anlamlı düzeyde negatif bir korelasyon olduğu görülmüş. Özellikle 25(OH)D3 seviyesi <12,3 ng/ml olanların yüksek hastalık aktivitesine sahip oldukları görülmüş.
Tip1 DM hastalarında vitamin D’nin metabolik durum ve glisemik denge üzerinde etkili olduğu görülmüş. Vitamin D desteğinin glisemik kontrolde iyileşme sağladığı saptanmış. Ayrıca vitamin D seviyesi diyabetik ketoasidoz şiddeti arasında ters orantılı bir ilişki izlenmiş.
Sonuç olarak:
- Vitamin D ve VDR birçok açıdan aşırı immun yanıtı, proinflamatuar sitokinleri baskılıyor. Antiinflamatuar sitokinleri arttırıyor, Tregülatuar hücreleri aktifliyor ve bu sayede immun cevabın kontrol altına alınmasına destek sağlıyor.
- Vitamin D ayrıca TLRs, cathelicidin gibi faktörler üzerinden acil, nonspesifik immun yanıtı aktive ettiği için özellikle bakteriyel enfeksiyonların önlenmesinde etkili görülmüştür.
- Vitamin D’nin bu patofizyolojik etkileri bazı enfeksiyonlar ve otoimmun hastalıklardaki rolünü net bir şekilde açıklıyor.
- Covid-19 gibi aşırı konakçı immun yanıtının, sitokin fırtınasının görüldüğü hastalıklarda vitamin D desteği proinflamatuar T lenfositler ve sinterlökinleri azaltarak olumlu etki ortaya çıkarıyor.
- Vitamin D otoimmun nörolojik hastalıklar, otoimmun tiroid hastalıkları, konnektif bağ doku hastalıkları, sistemik skleroz, RA, AFAS, Tip 1 DM ve daha birçok hastalıkta etkili bulunmuştur.
- Vitamin D’nin immun sistem üzerindeki etkileri otoimmun hastalıklarda kulllanılması için yeterli olsa da yapılan çalışmalar da bu hastalalıklarda kullanımını desteklemektedir
- Tüm bu nedenlerden dolayı enfeksiyon hastalıklarında ve otoimmun hastalıklarda vitamin D’nin ölçümü ve gereklilik halinde desteği bu hastalıkların önlenmesi ve kontrolünde büyük önem arz etmektedir.
Murdaca G, Tonacci A, Negrini S, Greco M, Borro M, Puppo F, Gangemi S. Emerging role of vitamin D in autoimmune diseases: An update on evidence and therapeutic implications. Autoimmun Rev. 2019 Sep;18(9):102350. doi: 10.1016/j.autrev.2019.102350. Epub 2019 Jul 16. PMID: 31323357.
Christakos S, Dhawan P, Verstuyf A, Verlinden L, Carmeliet G. Vitamin D: Metabolism, Molecular Mechanism of Action, and Pleiotropic Effects. Physiol Rev. 2016 Jan;96(1):365-408. doi: 10.1152/physrev.00014.2015. PMID: 26681795; PMCID: PMC4839493.
