Kolesterol suda eriyen bir molekül olmadığı için bir aracı ile taşınmaya ihtiyaç duyar. Bu aracılar olmadan transferleri mümkün değildir. Lipoproteinler vücutta kolesterollerin taşınmasında kullanılan moleküllerdir. Dış kısım hidrofilik, iç kısım hidrofobiktir. Etrafında fosfolipidler ile çevrelenmişlerdir. İç kısımda kolesterol esterleri ve trigliseridler, dış kısımda da serbest kolesteroller mevcut. Apolipoproteinler de lipoproteinlerin dış kısmına yerleşmiş moleküllerdir.
Yağ asitleri, toksisiteden korunmak için dolaşımda trigliserit formunda taşınırlar. Lipoproteinler hem bağırsaktan emilen lipidlerin taşınmasında, hem karaciğerden periferik dokulara transferinde, hem de tersine periferik dokulardan karaciğer ve bağırsağa taşınmalarında görev alıyor. Lipoproteinler ayrıca bakteriyel endotoksinler gibi bazı toksinlerin transportunu da yapabilirler (1).
LİPOPROTEİNLER
Lipoproteinler büyüklük, içerik ve apolipoproteinlerine göre 7 farklı çeşittir (2). Aşağıda çeşitleri ve büyüklükleri resmedilmiş şekilde gösteriliyor.
Şilomikronlar
Bağırsakta üretilen trigilseridten zengin lipoproteinlerdir. Bağırsaktan alınan lipidleri perifere ve karaciğere ulaştırmak için kullanılır. Diyet içeriğindeki yağ düzeyi arttıkça şilomikron büyüklüğü de artar. Açlıkta ise iyice küçülürler ve trigliserit içerikleri azalır. Her bir şilomikron partikülü bir Apo-B48 apoproteinine sahiptir.
Şilomikron Remnant
Periferik dokularda trigliseritleri uzaklaştırılmış şilomikron yapılarına denir. Yapıları iyice küçülmüştür ve bundan dolayı pro-aterojenik bir yapıya dönüşmüşlerdir.
VLDL (very low density lipoproteins)
KC’de üretilen ve trigliserit açısından zengin lipoprotein yapılarıdır. Her bir VLDL partikülü bir Apo-B apoproteinine sahiptir. Şilomikronlar gibi büyüklükleri trigliserit içeriklerine göre değişir. KC’de trigliserit üretimi fazla olunca büyüklükleri de artmaya başlar.
IDL (intermediate density lipoprotein / remnant VLDL)
VLDL’den trigliserit uzaklaşmaya başladıkça partikül küçülmeye başlar. IDL de VLDL’nin trigliserit açısından daha fakir halidir. Apo-B ve Apo-E içerir. Proaterojenik kabul edilir.
LDL (low density lipoprotein)
Dolaşımdaki majör kolesterol taşıyıcısıdır. Her bir partikül bir tane Apo-B içerir. Kendi içinde büyüklükleri ve taşıdıkları kolesterol miktarları değişebilir. Hipertrigliseridemi, düşük HDL düzeyi, tip 2 DM, enfeksiyonlar ve inflamasyonda small dense LDL miktarı iyice artmaktadır. Small dense LDL boyut olarak çok küçüktür ve aterom plak oluşumunda en yüksek riske sahiptir. Small dense LDL’nin LDL reseptörlerine karşı afinitesi de azaldığı için dolaşımda daha uzun süre kalır. Bu da riski iyice arttırmış olur. Arter duvarına daha kolay penetre olur ve buradaki proteoglikanlara yüksek afinite ile bağlanırlar. Sonuç olarak small dense LDL oksidasyonuna ve makrofaj fagositozuna daha açık olur.
HDL (high density lipoprotein)
Diğerlerine ters olarak periferik dokulardan KC’e lipidlerin taşınmasını sağlar. Bundan dolayı da antiaterojenik kabul edilir. Ayrıca antioksidan, antiinflamatuar, antitrombotik ve anti-apopitotik özellikleri sayesinde de aterom plak oluşumuna engel olduğu kabul ediliyor. Apo-A1 HDL’ye spesifik bir apolipoprotein olsa da bir HDL partikülü birden fazla Apo-B molekülü içerebilir.
Lp(a) (lipoprotein a)
Aslında bir LDL molekülüdür. Diğerlerinden farkı Apo-B’ye disülfid bağıyla apolipoprotein a’nın bağlanmış olmasıdır. Bir glikoproteine bağlanmış ve aterom plak oluşumunun ilk aşaması gerçekleşmiş diyebiliriz. Yüksekliği aterosklerotik kalp hastalıkları ile ilişkilidir. Güçlü aterojenik lipoproteinlerden biridir (3,4).
APOLİPOPROTEİNLER
Lipoproteinlerin yapısal bütünlüğü, lipoproteinlerin reseptörlere bağlanması, lipoproteinlerin metabolizmasında aktivatör veya inhibitör görevleri vardır. Bundan dolayı da lipoproteinlerin fonksiyonları ve metabolizmalarında önemli bir role sahipler.
Apo A-1
Bağırsak ve KC’de sentezlenir. LCAT (lecithin cholesterol acyltransferase) için aktivatördür. LCAT serbest kolesterolü kolesterol esterine çevirir. Bundan dolayı yüksek Apo-A1 düzeyi ateroskleroz riskini azaltır.
Apo A-5
KC’de sentezlenir ve trigliserit açısından zengin lipoproteinlerle ilişkilidir. LPL’ın aktivatörüdür. Bundan dolayı trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin metabolizmasında önemli bir işleve sahiptir.
Apo B-48
Sadece şilomikrona özgü bir apolipoproteindir.
Apo B-100
VLDL, IDL ve LDL’nin majör yapısal komponentidir. LDL reseptörleri için ligand görevi görür. Bundan dolayı lipoprotein partiküllerinin temizlenmesinde önemli bir işleve sahiptir. Yüksek Apo B-100, yüksek LDL düzeyini yansıtır. Ateroskleroz için riski arttırır.
Apo C
Apo C-II LPL için kofaktör görevi görür ve trigliseritlerin hidrolizini uyarır. Apo C-2’nin eksikliği ve fonksiyon bozukluğunda hipertrigliseridemi görülür. Trigliserid açısından zengin lipoproteinler metabolize edilmemiş olur.
Apo C-III ise tersine LPL içi inhibitör görevi görür. Ayrıca lipoproteinlerin reseptörlerine bağlanmasını da inhibe eder. Eksikliğinde serum trigliserit düzeyi düşer.
Apolipoprotein (a)
KC’de sentezlenir. Bir plasminojen homoloğudur. Apo B-100’e disülfid bağı ile bağlanır. Fibrinolizisi inhibe etmesi, lipoproteinlerin makrofajlar tarafından fagositozunu kolaylaştırması ateroskleroz için yüksek risk ortaya çıkarır. Fonksiyonu ise bilinmiyor.
LİPOPROTEİN RESEPTÖRLERİ
LDL Reseptörleri
Başta KC olmak üzere çoğu dokuda bulunan reseptörlerdir. Apo B-100 ve Apo E’yi tanır. Hücre içine endositoz ile LDL, IDL ve şilomikron remnant’larının alınmasını sağlar. Sonrasında da bu lipoprotein partikülleri lizozomlarda parçalanır ve kolesterol serbestleşir. Kolesterol açığa çıkınca kolesterol üretimindeki kilit enzim HMGCoA redüktaz aktivitesi düşer. Ayrıca LDL resptörlerinin üretimi de inhibe edilir. Hücre içi kolesterol miktarı düştüğünde de tersi durum gerçekleşir (6).
KC’deki LDL reseptörü sayısı dolaşımdaki LDL düzeyi ile ters orantılıdır. KC’de LDL reseptörü ne kadar yüksekse dolaşımda o kadar düşük LDL olur. LDL reseptörü salınımını PCSK9 regüle eder.
LDL Recepor Related Protein
KC dahil birçok dokuda bulunur. Apo E’yi tanır ve şilomikron remnantları ve IDL’nin uptake’ini sağlar.
Class B Scavenger Receptor B1 (SR-B1)
KC ve steroid üreten hücrelerde HDL partiküllerinden kolesterol esterlerinin uptake’ini sağlar. Makrofaj ve diğer hücrelerde ise kolesterolün HDL’ye aktarımını kolaylaştırır.
ATP Binding Cassette Transporter A1, G1, G5, G8
A1 VE G1 kolesterolün hücrelerden HDL partiküllerine aktarımını sağlar. G5 ve G8 ise intestinal kolesterol emilimi azaltarak ve KC’den safraya atılımı arttırarak kolesterol düzeyi üzerine etki eder.
LİPOPROTEİN METABOLİZMASINDA ENZİMLER
LPL (lipoprotein lipase)
Kas doku, kalp ve yağlı dokuda sentezlenerek endotele bağlanır. Şilomikron ve VLDL’deki trigliseritleri hidroliz ile yağ asitlerine dönüştürür. Bu sayede de hücreler tarafından alınır. VLDL IDL’ye şilomikron da şilomikron remnantlarına dönüşmüş olur. Bu enzimin işlev görmesinde Apo C-II ve Apo A-V aktivatör görevi görürken Apo C-III ve Apo A-II inhibisyon görevi görür.
Hepatik Lipaz
KC’de IDL, LDL ve HDL’nin içindeki trigliseritleri ve fosfolipidleri hidrolize eder.
LCAT (lecitihin cholesterol acyltransferase)
KC’de üretilir. HDL yüzeyindeki serbest kolesterolün HDL’nin merkezine kolesterol esteri olarak alınmasını sağlar. Bu da HDL’nin daha çok serbest kolesterol yakalayıp kolesterol esteri olarak depolamasını sağlamış olur.
CETP (cholesteryl ester transfer protein)
HDL ile VLDL, şilomikron ve LDL arasındaki trigliserid transferinden sorumludur. İnhibisyonu HDL kolesterolde artış, LDL kolesterolde düşüş yapar.
EKSOJEN LİPOPROTEİN YOLU (ŞİLOMİKRONLAR)
Yağ Emilimi
Diyetle alınan trigliseridler intestinal lipaz aracılığıyla serbest yağ asidi ve monoaçil gliserole yıkılır. Yağ asidi, kolesterol, bitkisel steroller, yağda eriyen vitaminler ile beraber miçeller oluşur. Sonrasında intestinal hücrelere transfer gerçekleşir. Kolesterol ve bitkisel sterollerin transferinde Nieman Pick C1 like 1 protein görev alıyor. Bunu inhibe eden Ezetimib de intestinal yağ emilini engellemiş olur.
Bitkisel steroller kolesterole göre ACAT (acyl CoA cholesterol aciyl transferase) enzimine çok düşük afinite gösterirler. Bundan dolayı emilimleri daha düşük olur. İnsanda bitkisel sterollerin %5’inden az kısmı emilir.
Hücre içine geçiş transporter aracılığı ile veya bir miktar difüzyon ile de gerçekleşebilir. Bundan dolayı transporter eksikliği, yokluğunda yağ malabsorbsiyonu ortaya çıkmaz.
Şilomikron Oluşumu
Emilen yağ asitleri ve monoaçil gliseroller trigliserit üretimi için kullanılır. Sonrasında trigliseritler endoplazmik retikulumda trigliserit ve kolesterol esterleri olarak şilomikron şeklinde paketlenirler. Bu şilomikronların formu bağırsaktan emilen yağların tipi, miktarına bağla olarak değişir. Emilen yağ miktarı arttıkça şilomikronların büyüklüğü de artar. Şilomikronların oluşumu için bağırsak hücrelerinden Apo B-48 oluşumuna ihtiyaç vardır. MTP (microsomal triglyceride transfer protein) endoplazmik retikulumdan Apo B-48’e lipid geçişi için gereklidir. MTP’nin eksikliğinde şilomikron oluşturma kabiliyeti olmaz (abetalipoproteinemi).
Şilomikron Metabolizması
Şilomikronlar lenf damarlarına salgılanır ve ductus torasikus aracılığıyla dolaşıma geçer. Portal dolaşıma katılmadıkları için direkt sistemik dolaşıma geçmiş olurlar. Kas doku ve yağ dokuda LPL ile bu şilomikronlardaki trigilseridler hidrolize edilir. Bu şekilde hücreler yağı alıp enerji veya depo amaçlı kullanır. Bazı serbest yağ asitleri albümine bağlanır ve diğer dokulara da taşınmış olur. LPL’ın bu fonksiyonundan dolayı fonksiyon eksikliğinde (Apo A-V eksikliği) hipertrigliseridemi (şilomikronemi) ve inhibisyonunun ortadan kalkması durumunda da (Apo C-III eksikliği) hipotrigliseridemiye yol açar. LPL ekspresyonunu hormonlar (insülin), nurtisyonel durum, inflamasyon gibi faktörler regüle eder (10).
Trigliseridleri hidrolize edilen şilomikronlar küçülür ve şilomikron remnantları oluşur. Sonrasında bu remnantlar KC tarafından dolaşımdan temizlenir. KC tarafından alınması sürecinde Apo E görev alır. Apo E’deki defekt veya yokluk durumunda dolaşımdan şilomikronlar temizlenemez. Dolaşımda kolesterol ve trigliserid düzeyi yükselir (disbetalipoproteinemi)
KC tarafından alınan şilomikronlar VLDL, safra asidi üretimi için kullanılır veya safraya salınıp bağırsağa geri gönderilir.
ENDOJEN LİPOPROTEİN YOLU (VLDL, LDL)
VLDL Sentezi
KC’de endoplazmik retikulum aracılığıyla kolesterol esterleri ve triliseridlerle Apo B-100 sentezlenir. VLDL sentezinin primer belirleyicisi trgiliserid varlığıdır. KC’e gelen trigliserid düştükçe Apo B-100 yıkılır, trigliserid arttıkça da Apo B-100 salgılanır. Apo B-100 veya aracılık eden MTP’nin yokluğunda VLDL üretilemez ve dolaşımdaki trigliserid ve kolesterol düzeyi düşer (familyal hypobetalipoproteinemi veya abetalipoproteinemi).
VLDL Metabolizması
VLDL dolaşıma geçtikten sonra perifer dokularda LPL aracılığıyla trigliseridleri hidrolize edilerek yağ asidleri ortaya çıkarılır. Şilomikronlardaki durumla benzer bir süreç olur ve bundan dolayı VLDL ile şilomikron bu açıdan yarışır. Şilomikron fazla olduğunda VLDL’nin metabolizması yavaşlar. VLDL’de oluşan hidroliz boyutunu küçültür ve IDL oluşur. IDL’nin yaklaşık yarısı perifer dokular yarısı da KC’de metabolize edilir. IDL’den sonra kolesterol esterleri ve Apo B-100 içeren LDL partikülleri oluşur.
LDL Metabolizması
LDL üretimi dolaşımdaki LDL miktarıyla orantılı olarak KC’deki LDL reseptörlerinin aktivitesine göre belirlenir. KC’deki LDL reseptörleri fazla aktif olursa LDL üretimi düşürülür. LDL’nin %70’i KC’deki hepatositler tarafından LDL reseptörleri sayesinde endositoz ile dolaşımdan elimine edilir. Kalan kısım periferik dokular tarafından alınır. Bundan dolayı KC’deki LDL reseptörleri ne kadar fazla ise o kadar çok LDL dolaşımdan temizlenmiş olur.
LDL reseptörlerinin üretimi de hepatositlerdeki kolesterol içeriğine göre regüle edilir. Hepatositlerdeki kolesterol içeriği düşünce bir dizi reaksiyon aracılığıyla LDL reseptörü sentezi uyarılmış olur. LDL reseptörlerinin yıkımında PCSK9 bir işaretçi görevi görür. PCSK9 aktivitesi azalırsa LDL reseptörleri artar, tersi durum olduğunda ise LDL reseptörleri azalır (7-9).
HDL METABOLİZMASI VE REVERSE KOLESTEROL TRANSPORTU
HDL Üretimi
HDL üretiminde ilk basamak Apo A-1 üretimidir. Apo A-1 KC ve barsakta üretilir. Apo A-1 üretildikten sonra hepatosit ve enterositlerden bırakılan kolesterol ve fosfolipidleri alır. Bu basamakta görevli olan proteinin (ABCA1) yokluğu durumunda HDL üretilemez ve Apo A-1 hızlıca yıkılır. Dolaşımda çok düşük HDL düzeyi ile ilişkili bu hastalık tangier hastalığıdır.
Sonrasında HDL partikülleri periferik dokularda da lipidleri almaya başlar. Ayrıca hidrolizleri sırasında VLDL ve şilomikrondan da kolesterol ve fosfolipidler HDL’ye aktarılır. Bundan dolayı HDL düzeyi düşük olanlarda genelde serum trigliserid düzeyleri yüksek saptanır.
HDL’nin aldığı kolesteroller yüzeyinde olur ve serbest kolesterollerdir. Daha sonra bunlar esterleştirilir ve HDL’nin merkezine alınır. Bu esterleşme işleminde görevli enzim LCAT’tır. Apo A-1 de bu işlemin aktivatörüdür. LCAT eksikliğinde HDL ve Apo A-1 azalır, HDL’nin büyüklüğü küçülür.
HDL Metabolizması
HDL’nin taşıdığı kolesterol hepatositler tarafında SR-B1 Aracılığıyla spesifik olarak alınıyor. HDL partikülü hepatosite alınmaz ve tekrar dolaşıma verilir. Ayrıca HDL içindeki kolesterol CETP aracılığıyla Apo B içeren proteinlere de transfer ediliyor. CETP aktivitesi olmayanlarda HDL düzeyi ve büyüklüğü artış gösterir. LDL düzeyi de dolaşımda düşüş gösterir.
Apo A-1 ise HDL’den bağımsız olarak metabolize edilir. Büyük çoğunluğu böbreklerde kalanı da KC’de metabolize edilir. Apo A-1’ın boyutu ve lipid içeriği böbrekteki süzme ve sonrasında yıkım için belirleyicidir. Boyut ve lipid içeriği ne kadar düşükse o kadar çok süzülen kısma geçiş olur ve yıkılır. Bundan dolayı tangier hastalığı veya LCAT eksikliğinde lipidden fakir olan Apo A-1 daha hızlı yıkılır.
Reverse Kolesterol Transportu
Perifer dokular lipoproteinlerden aldıkları kolesterolü biriktirir ama çoğu hücre metabolize edemez. Steroid sentezleyen hücreler kolesterolü glukokortikoid, östrojen, testosteron gibi hormonlara dönüştürür. İntestinal hücreler, sebase bez hücreleri ve keratinositler bağırsak lümenine veya cilt yüzeyine lipidleri sekrete edebilir. Bunun dışında çoğu hücre için kolesterol içeriğini azaltmanın tek yolu reverse kolesterol transportudur.
Burada hücre içindeki kolesterolün Apo A-1’e yani HDL’ye kolesterol aktarılmasında ABCA1 önemli bir işleve sahiptir. Bazı çalışmalara göre SR-B1 de burada rol alır. Ayrıca pasif difüzyonla kolesterol geçişi de mümkün olabilir. Kolesterol geçişi hücre içindeki lipid yoğunluğuna göre azaltılıp arttırılabiliyor.
HDL’ye geçen kolesterol iki şekilde uzaklaştırılır. KC’de SR-B1 ile etkileşime girdiğinde selektif olarak uptake edilir. İkincisi de CETP aracılığıyla Apo B içeren lipoproteinlere transfer yapılır. KC’e alınan kolesterol safra asidlerine dönüştürülür veya direkt safraya sekrete edilir.
Reverse kolesterol tarnsportu ateroksleroz için hayati bir role sahip. Bu süreç birçok basamaktan oluşan birçok aktivatör ve inhibitör ile regüle edilen bir süreçtir. HDL düzeyi önemli olsa da tek başına belirleyici değildir. HDL düzeyi yüksek olsa da, bu süreç iyi aktive edilmeyen kişilerde risk, HDL’si düşük olanlara göre daha yüksek olabilir (11).
LİPOPROTEİN (a)
LDL’deki Apo B100’e Apo (a)’nın bağlanması ile Lp(a) dediğimiz molekül oluşur. Lp(a) yüksekliği ateroskleroz için risk faktörüdür. Lp(a) LDL reseptörlerine bağlanamıyor ve bundan dolayı da klasik LDL metabolizması ile temizlenemiyor. Statin gibi LDL düzeyini düşürmeyi hedefleyen tedaviler Lp(a) düzeylerinde düşüş sağlayamıyor. Böbrek yetmezliğinde Lp(a) düzeyinin artması ve temizlenmesinin zorlaşması, bu işlevi böbreklerin yerine getirdiğini düşündürüyor (5,12).
(Not: Bu yazı sağlık çalışanları için hazırlanmıştır. Sağlık çalışanı değilseniz bir uzmana danışmadan bir tedavi uygulamaya çalışmayın.)
