5. ÇOK DÜŞÜK LDL-C DÜZEYLERİ VE HİPOLİPİDEMİK HASTALIKLAR İLE İLGİLİ ÇALIŞMALAR

Yapılmış bilimsel araştırmalar özelinde de inceleme yapalım.

Bir çalışmada 32 FHBL (familial hypobetalipoproteinemi) (gen defekti tespit edilmiş) ve normal lipid düzeylerine sahip kişiler KC yağlanması ve insülin direnci açısından karşılaştırılmış. Açlık plazma glukozu, açlık insülin, 75 gr OGTT yapılmış. KC yağlanmasını değerlendirmek için de MR spektroskopi yapılmış. Çalışma sonucunda FHBL’nin KC yağlanması riskini anlamlı düzeyde arttırdığı ifade edilmiş (39).

Bu çalışmada da 21 tane FHBL hastasındaki KC yağlanması durumu incelenmiş. Kontrol gurubuna göre bu hastalardaki KC yağ miktarının daha yüksek olduğu saptanmış. Bu risk artışının obezite ile olan ilişkiden bağımsız olduğu ifade edilmiş (40).

Hem bu çalışmalarda hem de başka çalışmalarda FHBL’ye bağlı hepatik steatoz, insülin direnci sıklığında artış yapmamış (39-42).

Peki FHBL hastalarında meydana gelen hepatik steatoz insülin direncinde olduğu gibi hep benign bir seyir mi gösteriyor? Maalesef hayır. Nitekim bu çalışmalardan birinde FHBL nedenli hepatik steatoz hastalarındaki hepatik fibrozis indeksi NAFLD’ye bağlı olanlardan dahi yüksek saptanmış (42). Ayrıca vaka sunumu şeklinde bildirilen hepatik siroz ve HCC vakaları mevcut (43-46).

PCSK9 mutasyonlarında durum daha iyi görünüyor. Bu hastalarda yan etkiler ve komplikasyonlar tespit edilmediği gibi kardiyovasküler hastalıklarda normal topluma göre belirgin düşüş sağlıyor. Ancak bu hastalardaki LDL kolesterol düşüşünün %30-70 civarında olduğunu da ifade etmek lazım. Ölçülemeyecek düzeye düşme olmuyor (36). Bundan dolayı da PCSK9 inhibitörleri kardiyovasküler hastalık riskini azaltmada kullanılan ilaçlar listesine girmiş durumda (47).

MTTP inhibisyonu ile lipid düşürücü tedavi şansı var mı peki? Lomitapide bu amaçla üretilmiş bir ajan. Familial hiperkolesterolemisi olan kişilerde yapılmış faz 3 klinik deneyinde hastalarda %50 civarında LDL-C düşüşü yaptığı görülmüş. Sadece 8 hastada 100 mg/dl altına düşüş olmuş. Abetalipoproteinemi hastalarında LDL-C ve Apo-B düzeylerini 15 mg/dl altında saptadığımızı ve ancak bu seviyelerdeki hastalarda genetik incelemenin yapılmasının önerildiğini hatırlatalım. Tedavinin 26.haftasındaki ortalama LDL-C düzeyi 167 olmuş. Ancak bu hastalarda HDL-C düzeylerinde de anlamlı düzeyde bir düşüş olmuş. Tedaviye devam edildiğinde 56 ve 78.haftalarda LDL-C düzeylerinde düşüş devam etmemiş hatta bir miktar yükselme olmuş. GİS semptomları en sık yan etki olmuş. 10 hastada 3 kattan fazla transaminaz yüksekliği, 4 hastada normalin 4-5 katı transaminaz yükselmesi izlenmiş ve tedaviye ara verilmesi gerekmiş. Bunun dışında hastaların KC yağ içerikleri MR ile incelenmiş. LDL-C düştükçe korele bir şekilde KC’de yağlanma da artmış. Ne kadar mı olmuş? %1’den %8.6’ya yükselmiş. Neredeyse 10 kat artış var. Zaten KC’e gitmeyecek de nereye gidecekti diyor gibisiniz, gideceği bir yer daha var o da ince bağırsak enterosit hücreleri. KC’den çıkmayınca hepatositte, bağırsaktan dolaşıma geçemeyince de enterositlerde birikecek. İkisi de bizim için değerli hücreler ve muhtemelen transportu ne kadar bozarsak o kadar yağlanacaklar (48,49).

LDL-C NE KADAR DÜŞÜKSE O KADAR İYİ DİYEBİLİR MİYİZ?

Bu sorunun cevabı düşükten anladığınız şeye bağlı. Eğer hiç ölçülemeyecek düzeyi veya 15 mg/dl altı değerleri de kastediyorsanız literatürde bununla ilgili bilgi yok denecek düzeyde. Ama kastettiğiniz 50 mg/dl altı ise bununla ilgili bilgiye sahibiz. Bir derleme yazısına göre 50 mg/dl altı değerler güvenli ve kardiyovasküler hastalıklar açısından ek faydaya sahip (50). Yalnız bu yazının bir orijinal çalışma olmadığını, bir çeşit yorumlama olduğunu not edelim.

Avrupa kardiyoloji derneği dergisinin 2021 yılındaki bir derlemesinde bu konu işlenmiş ve 30 mg/dl altı LDL-C değerlerinin etkisi, güvenilirliliği incelenmiş. Bu çalışmada bu seviyeleri analiz etmiş çalışmalar güzel bir şekilde özetlenmiş. Görüldüğü gibi çok fazla çalışma yok (çok düşük değerleri değerlendiren) ve olan çalışmalar da genelde 2 yıllık izlem süresine sahip çalışmalar. Yani uzun süreli bir izlem ve takip yok. Özellikle bazı hastalıklar için en azından 10 yıllık bir izlem olsaydı daha net konuşabilirdik. Elimizdeki 5 çalışmanın 2 tanesinde düşük LDL-C (<25 veya 30 mg/dl) düzeylerinin tip 2 diabetes mellitus, hematüri, katarakt açısından risk artışı yaptığı görülmüş. İki çalışmada da yetersiz sayıdan dolayı kardiyovasküler sonuçlar açısından analiz yapılamamış. Derleme sonuç olarak LDL-C değerini 30 mg/dl altına düşürmenin kardiyovasküler hastalıklar açısından faydalı olduğu sonucuna varmış. Ancak bunun beraberinde hala net bir bilgiye sahip olmadıklarını ve katarakt, hemorajik stroke, tip 2 DM açısından risk artışı şüpheleri olduğu sonucuna varmış (51).

Bu çalışmalardan <20 mg/dl LDL-C düzeylerini inceleyen çalışma FOURIER çalışmasında bir PCSK9 inhibitörü olan evolucumab kullanılmış. Hastaların %10’unde 20 mg/dl altı değerlere ulaşılmış. 20 mg/dl altındaki değerlerde de kardiyovasküler faydanın arttığı sonucuna varılmış. Ancak tek başına bu çalışma ile kesin bir yargıya varmak zor. Daha uzun süreli takiplerin sonucunda belki net bir sonuç edilebilir. Ayrıca bu çalışmada hastaların LDL-C değerleri düştükçe ters orantılı olarak hs-CRP düzeylerinin arttığı da bildirilmiş. Bu da ayrı bir kronik hastalık faktörü ve hastalarda bir taraftan iyileşme olsa bile başka açılardan risk artışı yapabileceği konusunda şüpheler uyandırıyor (58-60).

Alirocumab’ın kullanıldığı ODYSSEY çalışmasında da kardiyovasküler sonuçlar açısından benzer bulgular elde edilmiş. Ancak miyalji, nörokognitif olaylar, oftalmolojik olaylar açısından bakıldığında alirocumab kolunda daha yüksek oranlar tespit edilmiş (63).

Ayrıca PCSK9’un beta amiloid oluşumu, neurogenesis, nöronal migrasyon, apopitozis gibi bazı kritik noktalarda rolünün olması bu tedaviye olan şüpheleri arttırıyor. Çalışmalarda şimdiye kadar kognitif fonksiyonlarda bozulma ortaya çıkmadığı görülse de bu tür etkilerin net anlaşılması için çok uzun süreçli bir dönem ve izlem gerektiğini unutmamak gerekir. Örneğin EBBINGHAUS çalışmasında da tedavi süresince kognitif fonksiyonlarda düşüş olmadığı görülmüş. Ancak çalışmanın izlem süresi 19 ay. Önemli bir bulgu olsa da Alzheimer hastalığının gelişim sürecini göz önüne aldığımızda çok daha uzun süreçli bulgulara ihtiyacımız olduğu aşikardır. Bu çalışmaların ilaç sermayesi destekli olduğunu da akılda tutmak gerekir. (61,62).

Bir başka önemli nokta da şudur ki bu çalışmalar hep geçmişinde bir kardiyovasküler hastalığı olan, MI veya başka bir kardiyak hastalık nedeniyle hastaneye başvuru yapan kişilerde yapılmış. Bu hastalarda faydalı etkiler görülmesi, bu ilaçların bu tür hastalarda kullanılması açısından bir dayanak olabilir. Ancak bunu topluma genellemek, LDL-C değerinin toplumda ciddi düzeyde düşük olmasını savunmak veya bu ilaçların normal insanlara tavsiye edilmesine bir gerekçe olamaz.

Derlemede ilginç bir bilgiye daha yer verilmiş. Hastaneye başvuru yapan kritik hastalarda düşük LDL-C düzeylerinin daha yüksek mortalite ile ilişkili olduğu dile getirilmiş ve bunun analizini yapmış çalışmalara yer verilmiş. Çin, Finlandiya ve İtalyan toplumlarında ileri yaşta düşük LDL-C değerlerinin daha yüksek genel mortalite ile ilişkili olduğu saptanmış. Akut MI nedeniyle hastaneye başvuran hastalarda LDL-C değeri <77 mg/dl olan hastalarda mortalitenin daha yüksek olduğu saptanmış. Hastaneye pnömoni nedeniyle yatırılan ve LDL-C değeri <21 mg/dl olan hastalarda taburculuk oranı yüksel LDL-C değerine sahip kişilere daha düşük olmuş (52-55).

(Not: Bu yazı sağlık çalışanları için hazırlanmıştır. Sağlık çalışanı değilseniz bir uzmana danışmadan bir tedavi uygulamaya çalışmayın.)

 

KAYNAKLAR

1. Feingold KR, Grunfeld C. Lipids: a key player in the battle between the host and microorganisms. J Lipid Res. 2012;53:2487–2489.
2. Feingold KR. Introduction to Lipids and Lipoproteins. [Updated 2021 Jan 19]. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK305896/
3. Duarte Lau F, Giugliano RP. Lipoprotein(a) and its Significance in Cardiovascular Disease: A Review. JAMA Cardiol. 2022 Jul 1;7(7):760-769. doi: 10.1001/jamacardio.2022.0987. Erratum in: JAMA Cardiol. 2022 Jul 1;7(7):776. PMID: 35583875.
4. Reyes-Soffer G, Westerterp M. Beyond Lipoprotein(a) plasma measurements: Lipoprotein(a) and inflammation. Pharmacol Res. 2021 Jul;169:105689. doi: 10.1016/j.phrs.2021.105689. Epub 2021 May 23. PMID: 34033878; PMCID: PMC9247870.
5. Nordestgaard BG, Langsted A. Lipoprotein (a) as a cause of cardiovascular disease: insights from epidemiology, genetics, and biology. J Lipid Res. 2016;57:1953–1975
6. Goldstein JL, Brown MS. The LDL receptor. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431–438.
7. van de Sluis B, Wijers M, Herz J. News on the molecular regulation and function of hepatic low-density lipoprotein receptor and LDLR-related protein 1. Curr Opin Lipidol. 2017;28:241–247.
8. Olivecrona G. Role of lipoprotein lipase in lipid metabolism. Curr Opin Lipidol. 2016;27:233–241.
9. Mabuchi H, Nohara A, Inazu A. Cholesteryl ester transfer protein (CETP) deficiency and CETP inhibitors. Mol Cells. 2014;37:777–784.
10. Abumrad NA, Davidson NO. Role of the gut in lipid homeostasis. Physiol Rev. 2012;92:1061–1085.
11. Tall AR. Cholesterol efflux pathways and other potential mechanisms involved in the athero-protective effect of high density lipoproteins. J Intern Med. 2008;263:256–273.
12. Schmidt K, Noureen A, Kronenberg F, Utermann G. Structure, function, and genetics of lipoprotein (a). J Lipid Res. 2016;57:1339–1359.
13. Khovidhunkit W, Kim MS, Memon RA, Shigenaga JK, Moser AH, Feingold KR, Grunfeld C. Effects of infection and inflammation on lipid and lipoprotein metabolism: mechanisms and consequences to the host. J Lipid Res. 2004 Jul;45(7):1169-96. doi: 10.1194/jlr.R300019-JLR200. Epub 2004 Apr 21. PMID: 15102878.
14. Peterson , M. M. , J. L.Mack , P. R.Hall , A. A.Alsup , S. M.Alexander , E. K. Sully , Y. S. Sawires , A. L. Cheung , M. Otto , and H. D. Gresham . 2008 . Apolipoprotein B Is an innate barrier against invasive Staphylococcus aureus infection . Cell Host Microbe. 4: 555 – 566 .
15. Feingold , K. R. , and C.Grunfeld . 2010 . The acute phase response inhibits reverse cholesterol transport . J. Lipid Res. 51: 682 – 684 .
16. Hofer , F. , M.Gruenberger , H.Kowalski , H.Machat , M.Huettinger , E.Kuechler , and D.Blaas . 1994 . Members of the low density lipoprotein receptor family mediate cell entry of a minor-group common cold virus . Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91: 1839 – 1842 .
17. Martens , G. W. , M. C.Arikan , J.Lee , F.Ren , T.Vallerskog , and H. Kornfeld . 2008 . Hypercholesterolemia impairs immunity to tuberculosis . Infect. Immun. 76: 3464 – 3472 .
18. Sonda , S. , L. M.Ting , S.Novak , K.Kim , J. J.Maher , R. V.Farese , Jr. , and J. D.Ernst . 2001 . Cholesterol esterifi cation by host and parasite is essential for optimal proliferation of Toxoplasma gondii . J. Biol. Chem. 276: 34434 – 34440 .
19. . Wunder , C. , Y. Churin , F. Winau , D. Warnecke , M. Vieth , B. Lindner , U. Zahringer , H. J. Mollenkopf , E. Heinz , and T. F. Meyer . 2006 . Cholesterol glucosylation promotes immune evasion by Helicobacter pylori . Nat. Med. 12: 1030 – 1038 .
20. Kindel T, Lee DM, Tso P. The mechanism of the formation and secretion of chylomicrons. Atheroscler Suppl. 2010 Jun;11(1):11-6. doi: 10.1016/j.atherosclerosissup.2010.03.003. PMID: 20493784.
21. Hussain MM. Intestinal lipid absorption and lipoprotein formation. Curr Opin Lipidol. 2014 Jun;25(3):200-6. doi: 10.1097/MOL.0000000000000084. PMID: 24751933; PMCID: PMC4265799.
22. Stevens SL. Fat-Soluble Vitamins. Nurs Clin North Am. 2021 Mar;56(1):33-45. doi: 10.1016/j.cnur.2020.10.003. PMID: 33549284.
23. Kaur N, Chugh V, Gupta AK. Essential fatty acids as functional components of foods- a review. J Food Sci Technol. 2014 Oct;51(10):2289-303. doi: 10.1007/s13197-012-0677-0. Epub 2012 Mar 21. PMID: 25328170; PMCID: PMC4190204.
24. Minich DM, Vonk RJ, Verkade HJ. Intestinal absorption of essential fatty acids under physiological and essential fatty acid-deficient conditions. J Lipid Res. 1997 Sep;38(9):1709-21. PMID: 9323581.
25. Jager, R.; Lowrey, R.P.; Calvanese, A.V.; Joy, J.M.; Purpura, M.; Wilson, J.M. Comparative absorption of curcumin formulations.  J.2014, 13, 11.
26. Martínez-Huélamo M, Vallverdú-Queralt A, Di Lecce G, Valderas-Martínez P, Tulipani S, Jáuregui O, Escribano-Ferrer E, Estruch R, Illan M, Lamuela-Raventós RM. Bioavailability of tomato polyphenols is enhanced by processing and fat addition: Evidence from a randomized feeding trial. Mol Nutr Food Res. 2016 Jul;60(7):1578-89. doi: 10.1002/mnfr.201500820. Epub 2016 May 9. PMID: 26887966.
27. Lee J, Hegele RA. Abetalipoproteinemia and Homozygous Hypobetalipoproteinemia: A Framework for Diagnosis and Management. J Inherit Metab Dis. 2014:37(3):333-339. doi: 10.1007/s10545-013-9665-4.
28. Chowers I, Banin E, Merin S, et al. Long-term assessment of combined vitamin A and E treatment for the prevention of retinal degeneration in abetalipoproteinaemia and hypobetalipo-proteinaemia patients. Eye (Lond). 2001;15(4):525-530. doi: 10.1038/eye.2001.167.
29. Francine K Welty. Hypobetalipoproteinemia and abetalipoproteinemia. Curr Opin Lipidol. 2014 Jun;25(3):161- 168. doi: 10.1097/MOL.0000000000000072.
30. https://file.temd.org.tr/Uploads/publications/guides/documents/20211026164301-2021tbl_kilavuzb66456ad2f.pdf
31. Forsyth CC, Lloyd JK, Fosbrooke AS. A-Beta-Lipoproteinaemia. Arch Dis Child. 1965;40(209):47–51. doi: 10.1136/adc.40.209.47.
32. Peretti N, Sassolas A, Roy CC, et al. Guidelines for the diagnosis and management of chylomicron retention disease based on a review of the literature and the experience of two centers. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:24. doi: 10.1186/1750-1172-5-24.
33. François Mach, Colin Baigent, Alberico L Catapano, Konstantinos C Koskinas, Manuela Casula, Lina Badimon, M John Chapman, Guy G De Backer, Victoria Delgado, Brian A Ference, Ian M Graham, Alison Halliday, Ulf Landmesser, Borislava Mihaylova, Terje R Pedersen, Gabriele Riccardi, Dimitrios J Richter, Marc S Sabatine, Marja-Riitta Taskinen, Lale Tokgozoglu, Olov Wiklund, ESC Scientific Document Group, 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS), European Heart Journal, Volume 41, Issue 1, 1 January 2020, Pages 111–188, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz455
34. Bredefeld C, Hussain MM, Averna M, Black DD, Brin MF, Burnett JR, Charrière S, Cuerq C, Davidson NO, Deckelbaum RJ, Goldberg IJ, Granot E, Hegele RA, Ishibashi S, Karmally W, Levy E, Moulin P, Okazaki H, Poinsot P, Rader DJ, Takahashi M, Tarugi P, Traber MG, Di Filippo M, Peretti N. Guidance for the diagnosis and treatment of hypolipidemia disorders. J Clin Lipidol. 2022 Nov-Dec;16(6):797-812. doi: 10.1016/j.jacl.2022.08.009. Epub 2022 Sep 29. PMID: 36243606.
35. Raal FJ, Rosenson RS, Reeskamp LF, Hovingh GK, Kastelein JJP, Rubba P, Ali S, Banerjee P, Chan KC, Gipe DA, Khilla N, Pordy R, Weinreich DM, Yancopoulos GD, Zhang Y, Gaudet D; ELIPSE HoFH Investigators. Evinacumab for Homozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020 Aug 20;383(8):711-720. doi: 10.1056/NEJMoa2004215. PMID: 32813947.
36. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006 Mar 23;354(12):1264-72. doi: 10.1056/NEJMoa054013. PMID: 16554528.
37. Zhao Z, Tuakli-Wosornu Y, Lagace TA, Kinch L, Grishin NV, Horton JD, Cohen JC, Hobbs HH. Molecular characterization of loss-of-function mutations in PCSK9 and identification of a compound heterozygote. Am J Hum Genet. 2006 Sep;79(3):514-23. doi: 10.1086/507488. Epub 2006 Jul 18. PMID: 16909389; PMCID: PMC1559532.
38. Hooper AJ, Marais AD, Tanyanyiwa DM, Burnett JR. The C679X mutation in PCSK9 is present and lowers blood cholesterol in a Southern African population. Atherosclerosis. 2007 Aug;193(2):445-8. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2006.08.039. Epub 2006 Sep 20. PMID: 16989838.
39. Tanoli T, Yue P, Yablonskiy D, Schonfeld G. Fatty liver in familial hypobetalipoproteinemia: roles of the APOB defects, intra-abdominal adipose tissue, and insulin sensitivity. J Lipid Res. 2004 May;45(5):941-7. doi: 10.1194/jlr.M300508-JLR200. Epub 2004 Feb 16. PMID: 14967820.
40. Schonfeld G, Patterson BW, Yablonskiy DA, Tanoli TS, Averna M, Elias N, Yue P, Ackerman J. Fatty liver in familial hypobetalipoproteinemia: triglyceride assembly into VLDL particles is affected by the extent of hepatic steatosis. J Lipid Res. 2003 Mar;44(3):470-8. doi: 10.1194/jlr.M200342-JLR200. Epub 2002 Dec 1. PMID: 12562873.
41. Visser ME, Lammers NM, Nederveen AJ, et al. Hepatic steatosis does not cause insulin resistance in people with familial hypobetalipoproteinaemia. 2011;54:2113–2121.
42. Della Corte C, Fintini D, Giordano U, et al. Fatty liver and insulin resistance in children with hypobetalipoproteinemia: the importance of aetiology. Clinical Endocrinology. 2013;79:49–54.
43. Tarugi P, Lonardo A. Heterozygous familial hypobetalipoproteinemia associated with fatty liver. Am J Gastroenterol. 1997;92:1400–1402.
44. Bonnefont-Rousselot D, Condat B, Sassolas A, Chebel S, Bittar R, Federspiel MC, Cazals-Hatem D, Bruckert E. Cryptogenic cirrhosis in a patient with familial hypocholesterolemia due to a new truncated form of apolipoprotein B. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009 Jan;21(1):104-8. doi: 10.1097/MEG.0b013e3282ffd9f8. PMID: 19060634.
45. Lonardo A, Tarugi P, Ballarini G, Bagni A. Familial heterozygous hypobetalipoproteinemia, extrahepatic primary malignancy, and hepatocellular carcinoma. Dig Dis Sc. 1998;43:2489–2492.
46. Cefalu AB, Pirruccello JP, Noto D, et al. A novel apoB mutation identified by exome sequencing cosegregates with steatosis, liver cancer and hypocholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33:2021–2025.
47. Hooper AJ, Burnett JR. Anti-PCSK9 therapies for the treatment of hypercholesterolemia. Expert Opin Biol Ther. 2013 Mar;13(3):429-35. doi: 10.1517/14712598.2012.748743. Epub 2012 Dec 17. PMID: 23240807.
48. Cuchel M, Meagher EA, du Toit Theron H, Blom DJ, Marais AD, Hegele RA, Averna MR, Sirtori CR, Shah PK, Gaudet D, Stefanutti C, Vigna GB, Du Plessis AM, Propert KJ, Sasiela WJ, Bloedon LT, Rader DJ; Phase 3 HoFH Lomitapide Study investigators. Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a single-arm, open-label, phase 3 study. Lancet. 2013 Jan 5;381(9860):40-6. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61731-0. Epub 2012 Nov 2. PMID: 23122768; PMCID: PMC4587657.
49. Takahashi M, Okazaki H, Ohashi K, Ogura M, Ishibashi S, Okazaki S, Hirayama S, Hori M, Matsuki K, Yokoyama S, Harada-Shiba M. Current Diagnosis and Management of Abetalipoproteinemia. J Atheroscler Thromb. 2021 Oct 1;28(10):1009-1019. doi: 10.5551/jat.RV17056. Epub 2021 May 16. PMID: 33994405; PMCID: PMC8560840.
50. Faselis, Charles, et al. “Is very low LDL-C harmful?.” Current pharmaceutical design31 (2018): 3658-3664.
51. Angelos D Karagiannis, Anurag Mehta, Devinder S Dhindsa, Salim S Virani, Carl E Orringer, Roger S Blumenthal, Neil J Stone, Laurence S Sperling, How low is safe? The frontier of very low (<30 mg/dL) LDL cholesterol, European Heart Journal, Volume 42, Issue 22, 7 June 2021, Pages 2154–2169,
52. Lv YB, Yin ZX, Chei CL, Qian HZ, Kraus VB, Zhang J, Brasher MS, Shi XM, Matchar DB, Zeng Y. Low-density lipoprotein cholesterol was inversely associated with 3-year all-cause mortality among Chinese oldest old: data from the Chinese Longitudinal Healthy Longevity Survey. Atherosclerosis 2015;239: 137–142
53. Tuikkala P, Hartikainen S, Korhonen MJ, Lavikainen P, Kettunen R, Sulkava R, Enlund H. Serum total cholesterol levels and all-cause mortality in a homedwelling elderly population: a six-year follow-up. Scand J Primary Health Care 2010;28:121–127.
54. Reddy VS, Bui QT, Jacobs JR, Begelman SM, Miller DP, French WJ. Relationship between serum low-density lipoprotein cholesterol and in-hospital mortality following acute myocardial infarction (the lipid paradox). Am J Cardiol 2015;115: 557–562
55. Casiglia E, Mazza A, Tikhonoff V, Scarpa R, Schiavon L, Pessina AC. Total cholesterol and mortality in the elderly. J Internal Med 2003;254:353–362.
56. Sherratt SCR, Dawoud H, Bhatt DL, Malinski T, Mason RP. Omega-3 and omega-6 fatty acids have distinct effects on endothelial fatty acid content and nitric oxide bioavailability. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2021 Oct;173:102337. doi: 10.1016/j.plefa.2021.102337. Epub 2021 Aug 24. PMID: 34464785.
57. Borow KM, Nelson JR, Mason RP. Biologic plausibility, cellular effects, and molecular mechanisms of eicosapentaenoic acid (EPA) in atherosclerosis. Atherosclerosis. 2015 Sep;242(1):357-66. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.07.035. Epub 2015 Jul 22. PMID: 26253795.
58. Giugliano RP, Pedersen TR, Park JG, De Ferrari GM, Gaciong ZA, Ceska R, Toth K, Gouni-Berthold I, Lopez-Miranda J, Schiele F, Mach F, Ott BR, Kanevsky E, Pineda AL, Somaratne R, Wasserman SM, Keech AC, Sever PS, Sabatine MS; FOURIER Investigators. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet. 2017 Oct 28;390(10106):1962-1971. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32290-0. Epub 2017 Aug 28. PMID: 28859947.
59. Ruscica M, Tokgözoğlu L, Corsini A, Sirtori CR. PCSK9 inhibition and inflammation: A narrative review. Atherosclerosis. 2019 Sep;288:146-155. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2019.07.015. Epub 2019 Jul 17. PMID: 31404822.
60. Gaba P, O’Donoghue ML, Park JG, Wiviott SD, Atar D, Kuder JF, Im K, Murphy SA, De Ferrari GM, Gaciong ZA, Toth K, Gouni-Berthold I, Lopez-Miranda J, Schiele F, Mach F, Flores-Arredondo JH, López JAG, Elliott-Davey M, Wang B, Monsalvo ML, Abbasi S, Giugliano RP, Sabatine MS. Association Between Achieved Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels and Long-Term Cardiovascular and Safety Outcomes: An Analysis of FOURIER-OLE. Circulation. 2023 Apr 18;147(16):1192-1203. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.063399. Epub 2023 Feb 13. PMID: 36779348.
61. Mannarino MR, Sahebkar A, Bianconi V, Serban MC, Banach M, Pirro M. PCSK9 and neurocognitive function: Should it be still an issue after FOURIER and EBBINGHAUS results? J Clin Lipidol. 2018 Sep-Oct;12(5):1123-1132. doi: 10.1016/j.jacl.2018.05.012. Epub 2018 May 31. PMID: 30318062.
62. Giugliano RP, Mach F, Zavitz K, Kurtz C, Im K, Kanevsky E, Schneider J, Wang H, Keech A, Pedersen TR, Sabatine MS, Sever PS, Robinson JG, Honarpour N, Wasserman SM, Ott BR; EBBINGHAUS Investigators. Cognitive Function in a Randomized Trial of Evolocumab. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):633-643. doi: 10.1056/NEJMoa1701131. PMID: 28813214.
63. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, Bergeron J, Luc G, Averna M, Stroes ES, Langslet G, Raal FJ, El Shahawy M, Koren MJ, Lepor NE, Lorenzato C, Pordy R, Chaudhari U, Kastelein JJ; ODYSSEY LONG TERM Investigators. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1489-99. doi: 10.1056/NEJMoa1501031. Epub 2015 Mar 15. PMID: 25773378.