TÜM YÖNLERİYLE D VİTAMİNİ: 3- D VİTAMİNİ VE KARDİYOVASKÜLER SİSTEM:
KVH, HT, MI, STROKE, MORTALİTE ÜZERİNE OLAN ETKİLERİ
D vitamini ile ilgili seri makalelerimizin üçüncüsünde kardiyovasküler hastalık ve olaylarla ilişkiyi ele alacağız. Önceki makalelerimizde olduğu gibi önce temel olarak patofizyolojiden bahsedeceğiz. Sonrasında yapılmış çalışmalar üzerinden bir sonuç çıkarmaya çalışacağız.
Vitamin D ile kardiyovasküler hastalıklar arasındaki ilişki hayvan deneylerinde ortaya çıkarılmış olsa da daha ilgi çekici olan sonuçlar epidemiyolojik çalışmalarda görüldü. Bu çalışmalarda kış aylarında ve ekvatordan uzaklaştıkça kardiyovasküler olayların arttığı görülmüştü. Bu durum direkt sonucu Vitamin D’ye bağlamıyor olsa da ilk akla gelen Vitamin D olmuştu. Nitekim gözlemsel çalışmaların çoğunda da 25(OH)D3 ile kardiyovasküler hastalıklar arasında anlamlı bir ilişkiye rastlandı. Ancak randomize kontrollü çalışmalarda Vitamin D desteğinin etkisi konusunda bu kadar net sonuçlar mevcut değil.
Fare çalışmalarına baktığımızda VDR veya CYP27B1 enzimi olmayan farelerde renin ve anjiotensin II seviyelerinin arttığı ve sonuçta HT ve kardiyak hipertrofi geliştiği görülmüş. Renin-anjiotensin sisteminin kardiyovasküler sistem için olan önemini düşündüğümüzde bu sonucun kardiyovasküler hastalıklar açısından çok anlamlı olduğunu söyleyebiliriz. Ancak VDR olmayan farelerde PTH da yükseliyor ve PTH da renin seviyesini yükseltebilir. Bundan dolayı biraz kafa karışıklığı ortaya çıkıyor. Ayrıca bu farelere uygulanan diyet de bir miktar etki etmiş olabilir.
Yorumlamayı zorlaştıran yan faktörleri ortadan kaldırmak için VDR delesyonu farelerde sadece kardiyak hücrelerde yapılarak izlem yapılmış. Sonuçta renin-anjiotensin sisteminden bağımsız olarak yine kardiyak hipertrofi gelişmiş. Bu da Vitamin D’nin direkt olarak antihipertrofik etkiye sahip olabileceğini gösteriyor.
VDR sinyalizasyonunun azalması ayrıca NO sentezleyen enzimlerin expresyonunu da azaltır. Bu da bir vazodilatör olan NO’in üretim ve biyoyararlanımını azaltmış oluyor. Bu etkiler de renin-anjiotensin sisteminden bağımsız olarak gerçekleşiyor. Bu da endotel disfonksiyonu ve azalmış damar kompliansı ile sonuçlanıyor.
Ayrıca VDR olmayan fareler tromboza daha yatkın hale de gelmiş.
Hipertansiyon, kardiyak hipertrofi ve konjestif kalp yetmezliğine ilerlemede 1,25(OH)2D3’ün tedavi potansiyeli de farelerde incelenmiş. Özellikle yüksek tuzlu diyet verilen farelerde 1,25(OH)2D3 desteği kardiyak hipertrofiyi azaltmış.
Tüm bu sonuçlar 1,25(OH)2D3’ün kardiyovasküler sistem üzerinde birçok açıdan etkiye sahip olduğunu ve bu konuda koruyucu bir role sahip olabileceğini gösteriyor.
İnsan çalışmalarında 25(OH)D3 seviyesi ile MI, kardiyovasküler hastalıklar, stroke, kardiyovasküler mortaliteyi inceleyen çok sayıda gözlemsel prospektif çalışma mevcut. Bu çalışmaların çoğunda da düşük 25(OH)D3 seviyesi artmış kardiyovasküler hastalık riski ile ilişkili bulunmuş. Framingham çalışmasında başlangıçta kardiyovasküler hastalığı olmayan 1739 kişi ortalama 5 yıl boyunca izlenmiş. Buna göre 25(OH)D3 seviyesi < 15 ng/ml olanlarda kardiyovasküler hadiseler diğerlerine göre 1,62 kat daha yüksek sıklıkta saptanmış. Bu durum özellikle hipertansif hastalarda anlamlı sonuçlanmış. Başka bir çalışmada da 18000 kişi takip edilmiş ve 25(OH)D3 seviyesi < 15 ng/ml olanlarda akut MI 25(OH)D3 seviyesi > 30 ng/ml olanlara göre 2.42 kat daha yüksek sıklıkta izlenmiş. Yani D vitamini düşüklüğü akut MI riskini 2.42 arttırmış.
Yine 3000 hastalık bir çalışmada koroner anjiografi yapılmış hastalarda 8 yıllık izlem boyunca, düşük D vitamini düzeylerine sahip kişilerde mortalitenin daha yüksek olduğu görülmüş. Diğer taraftan NHANES III çalışmasında da 13 300 hastanın ortalama 8.7 yıllık takibinde 25(OH)D3 düzeyi en düşük grup ile (<17 ng/ml) ile en yüksek grup arasında anlamlı düzeyde bir risk artışı olduğu görülmüş.
813 erkek hastanın ortalama 4.4 yıl izlendiği bir çalışmada 25(OH)D3 düzeyi <15 ng/ml olan grup ile >30 ng/ml grup arasında kardiyovasküler hastalık insidansı açısından anlamlı bir fark izlenmemiş. Ancak çalışma diğer çalışmalara göre daha kısa süreli ve incelendiğinde hazard ratio 1.34 olarak belirtilmiş (HR: 1,34 %95 CI = 0.65-2,77). Yani istatistiksel olarak anlamlı çıkmamış olsa bile aslında bir risk artışı mevcut.
Son yapılan meta analizlerde de 25(OH)D3 seviyesi ile kardiyovasküler hastalık riski, koroner arter hastalığı, stroke ve kardiyovasküler hastalığa bağlı mortalite arasında anlamlı düzeyde bir ilişkiye rastlanmış. Sonuç özellikle en düşük 25(OH)D3 seviyesine sahip kişilerde belirgin izlenmiş.
Çalışmalarda D vitamini düşüklüğünün kardiyovasküler riski arttırdığını görüyoruz. Peki D vitaminini yükseltmek ek bir fayda sağlıyor mu? Framingham osteoporoz çalışması, NHANES çalışması ve çoğu çalışmada 25(OH)D3 seviyesinin >30 ng/ml üzerindeki artışlarında ek bir fayda elde edilmediği görülmüş. Hatta >60 ng/ml üzerindeki değerlerin olumsuz etkiye sahip olduğunu gösteren çalışma olsa da belirgin bir etki değil ve anlamlılık düzeyi düşük.
Buraya kadar konuştuğumuz çalışmalar gözlemsel çalışmalardı. Gözlemsel çalışmalarda da kafa karıştıran birçok konu oluyor. Örneğin hastalığın kendisinden kaynaklı hastaların aktivitesi, güneş görme süreleri vs azalıyor. Bundan dolayı da bu hastaların çoğunda dolaylı olarak D vitamini düşüyor. Hareketsizlik, ileri yaş, obezite gibi birçok risk faktörü de ortaya çıkıyor. Bundan dolayı net bir sonuç elde edebilmek için vitamin D’nin diğer etkenlerden bağımsız bir şekilde etkisini inceleyen randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç var.
Bu konudaki randomize kontrollü çalışma sayısı kısıtlı. Bir çalışmada hastalara yılda 4 defa 100 000 IU D vitamini verilmiş ve bu replasmanın riskte düşüş yapsa da anlamlı düzeyde olmadığı görülmüş (RR:0,86). Başka bir çalışmada da kalsiyum replasmanına ek vitamin D desteği de verilmiş ve sonuçta iskemik kalp hastalığı olaylarında düşüş olduğu görülmüş. WHI çalışmasında da D vitaminin kardiyovasküler hastalıklarda risk düşüşü yapmadığı görülmüş ancak verilen destek 400 IU gibi düşük bir düzey olduğu için sonuç çok anlamlı değil diyebiliriz.
Birçok gözlemsel çalışmada 25(OH)D3 seviyesi ile HT arasında ters bir ilişkinin olduğu saptanmış. Bunlar üzerinden yapılan en son meta analiz sonuçlarında da benzer sonuçlar elde edilmiş. Hatta her 16 ng/ml‘lik 25(OH)D3 artışının HT riskinde %16 düşüş yaptığı görülmüş. Geniş çaplı, 283 000 kişinin dahil edildiği ve ortalama takip süresinin 9 yıl olduğu bir meta analizde bu etki çok net ortaya çıkarılmış. Buna göre en düşük 25(OH)D3 seviyesi ile en yüksek 25(OH)D3 seviyesine sahip gruplar karşılaştırıldığında RR:0,70 saptanmış.
Vitamin D desteğinin HT üzerine olan etkisini inceleyen randomize kontrollü çalışmalarda durum bu kadar net değil. Vitamin D desteğinin kan basıncında düşme yaptığını gösteren çalışmalar olsa da son yıllarda yapılan çalışmaların çoğunda vitamin D desteğinin anlamlı düzeyde bir kan basıncı düşüşü yapmadığı görülmüş. Sonuçta randomize çalışmalara göre HT tedavisinde vitamin D desteğinin yapılmasını destekleyecek bir veri mevcut değil diyebiliriz. Ancak vitamin D’nin kardiyovasküler hastalıklar üzerine olan etkisi, gözlemsel ve fare çalışmalarında HT ve endotel fonksiyonları üzerine görülen olumlu etkileri göz önünde bulundurulduğunda HT hastaları dahil vitamin D’nin belli bir seviye üstünde tutulması gerektiğini göstermektedir.
2019’da yayınlanan bir derlemede vitamin D’nin birçok biyolojik sistemde, hücresel fonksiyonda etkili olduğuna dikkat çekilmiş. Vitamin D eksikliğinin proinflamatuar süreci aktive etmesinin kardiyovasküler hastalıklar üzerinde direkt ve indirekt etkili olmasını sağlıyor. Kronik inflamasyon kardiyovasküler hastalıklar, endotel disfonksiyonu, ateroskleroz ve daha birçok patolojinin sebebi olabiliyor. Bundan dolayı vitamin D eksikliği de bu patolojilerle yakın ilişkili olabilir. Gelecekte de vitamin D’nin sadece kardiyovasküler hastalıklar değil birçok inflamatuar hastalıkta tedavi hedeflerinden biri olabileceği ifade edilmiş. Makalede vitamin D’nin olası direkt ve indirekt etkileri aşağıdaki gibi şematize edilmiş. Ancak bu konuda yeterli düzeyde randomize çalışma olmadığı da dile getirilmiş.
Yine 2019 yılında JAMA’da yayınlanan ve 83 000’den fazla hastanın dahil edildiği büyük bir meta analiz mevcut. Randomize kontrollü çalışmalar üzerinden analiz yapılmış. Analiz sonucunda vitamin D desteğinin kardiyovasküler olaylar, MI, stroke, kardiyovasküler mortalite ve tüm nedenlere bağlı mortalite üzerinde anlamlı düzeyde bir etkiye sahip olmadığı görülmüş. Çalışmalardan sadece 4’ünde bu çıktılar primer sonlanım noktası olarak alınmış. Diğer çalışmalarda ise bu sonuçlar hep sekonder bakılan durumlar olmuş. Ayrıca meta analizlerde her zaman olduğu gibi replasman dozu, hasta grubu, bölge, alışkanlıklar vs çok değişken olabiliyor. Önemli bir sonuç olsa da vitamin D desteğinin kardiyovasküler hastalıklarda gerekli olmadığını söylememiz için yeterli bir sonuç değil.
Çinde yapılan bir çalışmada ise farklı bir sonuç elde edilmiş. 1078 kişinin dahil edildiği çalışmada 25(OH)D3 seviyesi ile kardiyovasküler hastalıkar arasındaki ilişki analiz edilmiş. 25(OH)D3 seviyesi düşük olanlarda kardiyovasküler hastalık riskinin daha yüksek olduğu izlenmiş. 25(OH)D3 seviyesi arttıkça da bu riskin azaldığı görülmüş. Ancak bir seviyeden sonra 25(OH)D3 seviyesi artık ters etki yapmaya başlıyor ve riski arttırmaya başlıyor. Yani U tipi bir ilişkiye rastlanmış. Tüm hasta gruplarında olmasa bile hastaların önemli bir kısmında 25(OH)D3 seviyesi 50 ng/ml üstüne çıkmaya başlayınca kardiyovasküler hastalık riski artmaya başlamış. Çalışma bir randomize kontrollü çalışma değil ama yine dikkate alınması gereken bir sonuç mevcut.
Sonuç olarak:
- Yapılan fare çalışmaları ve gözlemsel çalışmalarda 25(OH)D3 seviyesi düştükçe kardiyovasküler hastalık riskinin net olarak arttığı görülmüş.
- Risk artışı özellikle 25(OH)D3 seviyesi <15-20 ng/ml olan hastalarda izlenmiş.
- Ayrıca bu çalışmalarda 25(OH)D3 seviyesi ile HT, MI, Stroke, Mortalite arasında da anlamlı bir ilişki olduğu görülmüş.
- Randomize kontrollü çalışmalarda hem çalışmalar az hem de sonuçlar bu kadar net değil. Riski 2 kattan fazla arttırdığı saptanan çalışmalar mevcut olsa da belirgin bir etki görülmeyen çalışmalar da mevcut.
- Fare çalışmaları, gözlemsel çalışmalar ve randomize kontrollü çalışmalar göz önüne alındığında kardiyovasküler hastalık riskini azaltmak, HT, MI, stroke, mortalite risklerini azaltmak için 25(OH)D3 seviyesi <30 mg/dl olan hastalara muhakkak D vitamini replasmanı yapılmalı ve >30 ng/ml’yi geçtiği görülmelidir.
- 25(OH)D3 seviyesi >50 ng/ml olan hastalarda vitamin D desteği yerine beslenme ve güneşlenme önerileri yeterli olabilir.
- Yeterli sayıda olmasa da 25(OH)D3 seviyesi 50-60 ng/ml üstüne çıktıkça bir risk artışının olabileceğini gösteren çalışma olduğu akılda tutulmalıdır.
Wang T, Sun H, Ge H, et al. Association between vitamin D and risk of cardiovascular disease in Chinese rural population. PLoS One. 2019;14(5):e0217311. Published 2019 May 23. doi:10.1371/journal.pone.0217311
Barbarawi M, Kheiri B, Zayed Y, Barbarawi O, Dhillon H, Swaid B, Yelangi A, Sundus S, Bachuwa G, Alkotob ML, Manson JE. Vitamin D Supplementation and Cardiovascular Disease Risks in More Than 83 000 Individuals in 21 Randomized Clinical Trials: A Meta-analysis. JAMA Cardiol. 2019 Aug 1;4(8):765-776. doi: 10.1001/jamacardio.2019.1870. Erratum in: JAMA Cardiol. 2019 Nov 6;: PMID: 31215980; PMCID: PMC6584896.
Nitsa A, Toutouza M, Machairas N, Mariolis A, Philippou A, Koutsilieris M. Vitamin D in Cardiovascular Disease. In Vivo. 2018;32(5):977-981. doi:10.21873/invivo.11338
Manson JE, Cook NR, Lee IM, Christen W, Bassuk SS, Mora S, Gibson H, Gordon D, Copeland T, D’Agostino D, Friedenberg G, Ridge C, Bubes V, Giovannucci EL, Willett WC, Buring JE; VITAL Research Group. Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):33-44. doi: 10.1056/NEJMoa1809944. Epub 2018 Nov 10. PMID: 30415629; PMCID: PMC6425757.
Christakos S, Dhawan P, Verstuyf A, Verlinden L, Carmeliet G. Vitamin D: Metabolism, Molecular Mechanism of Action, and Pleiotropic Effects. Physiol Rev. 2016 Jan;96(1):365-408. doi: 10.1152/physrev.00014.2015. PMID: 26681795; PMCID: PMC4839493.
