TÜM YÖNLERİYLE D VİTAMİNİ: 2- D VİTAMİNİ VE KANSER
Geçen yazıda D vitamininin etkilerini fizyolojik açıdan incelemiştik. Bu yazıda da kanser üzerine olan etkilerini inceleyeceğiz. İlk önce bu etkilerinin patofizyolojik temellerini kısaca gözden geçirecek daha sonra da yapılmış olan çalışmalar üzerinden konuyu ele almaya devam edeceğiz. En sonda da sonuç kısmında çıkarabileceğimiz sonuçları özet olarak sizinle paylaşmış olacağım.
Son yıllarda anlaşıldı ki 1,25(OH)2D3’ün rolü sadece Ca ve fosfat metabolizmasıyla sınırlı değil. 1,25(OH)2D3 normal ve malign hücresel dönüşümde birçok hücresel süreci regüle ediyor. Bundan dolayı da 1,25(OH)2D3 kanser gelişimi ve tedavisinde önemli bir işleve sahip. Çalışmalar yapıldıkça da bu işlevlerin önemi ve mekanizması daha iyi anlaşılıyor.
1,25(OH)2D3’ün kanserle olan ilişkisi yıllar önce çalışılmış ancak şimdiki kadar net anlaşılmamıştı. Daha sonraları yapılan çalışmalar sayesinde 1,25(OH)2D3’ün kanser hücrelerinin büyümelerini yavaşlattığı görüldü. Bunu da hücreleri G0/G1 fazında tutarak, diferansiyasyonlarını uyararak ve apopitotik hücre ölümünü uyararak yapıyor. Ayrıca anjiogenezi uyarıyor, kanser hücrelerinin adhezyon, migrasyon, hareket yeteneği ve invazyonunu azaltıyor.
Kanser hücreleri VDR (vitamin D reseptörü) ile beraber CYP27B1 ve CYP24A1 ekspresyonu da yaparak kendi içlerinde bir 1,25(OH)2D3 dengesini sağlayacak bir ortam ortaya çıkarıyorlar. Bu dengeyi de ilerlemelerini ve büyümelerini sağlayacak yönde tutmaya çalışıyorlar.
1,25(OH)2D3’ün antineoplastik etkisinin, özellikle apopitozis üzerine olan etkisinin görülmesi için kanser hücrelerinde VDR bulunması gerekiyor. Çoğu tümörde de VDR ekpresyonu korunmuş oluyor. Bundan dolayı 1,25(OH)2D3’ün etkisi birçok kanserde görülebilir. Bazı çalışmalara göre de VDR ekpresyonu arttıkça prognoz daha iyi oluyor ve yaşam süresi de uzuyor.
CYP27B1 ekspresyonu da yine tümörlerde sık çalışılmış bir konudur. CYP27B1 ekspresyonu tümörlerde artabileceği gibi azaldığı da görülebiliyor. CYP27B1 düzeyi azaldıkça da hücrelerin 25(OH)D3 ve 1,25(OH)2D3’e olan duyarlılıkları azalıyor. Çalışmalarda da iyi diferansiye tümörlerde CYP27B1 düzeyinin daha yüksek, daha malign ve az diferansiye tümörlerde de CYP27B1 düzeyinin de daha düşük olduğu görülmüş. Özellikle AC kanserlerinde CYP27B1 ekspresyonunun sağ kalım ile yakın ilişkili olduğu görülmüştür.
Tümör hücrelerinde 1,25(OH)2D3’ün düzeyini düşüren CYP24A1 de eksprese ediliyor. CYP24A1 ekspresyonu daha yüksek olan tümörlerin de daha malign olduğu saptanmış. Burada gen polimorfizimleri daha çok rol alıyor. Bazı polimorfizmlere bağlı CYP24A1 ekspresyonu artıyor ve muhtemelen 1,25(OH)2D3 üzerindeki katabolik etkisine bağlı olarak özellikle AC ve meme kanseri olmak üzere kanser hastalarında sağ kalım azalabiliyor.
1,25(OH)2D3 birçok çalışmada immunsupresif etki göstermiştir. Aslında doğal bağışıklığı aktive ederken adaptif immun sistemi baskılıyor. Kronik inflamasyonun kanser için bir risk faktörü olduğunu düşünürsek bu açıdan da antikanser bir etkiye sahip olduğu kabul edilebilir.
Birçok malignitede kilit role sahip NF-kB’nin de 1,25(OH)2D3 tarafından inhibe edilmesi bu vitaminin kanser üzerine olan olumlu etkilerini arttırmış oluyor. Ayrıca IL-1, IL-6, IL-8, IL-17 ve TNF-a gibi inflamatuar sitokinlerin de salınımını azalttığı gösterilmiş.
Kanser hücreleri ihtiyaç duydukları enerjiyi ve aminoasit prekürsörlerini diğer hücrelerden farklı olarak anerobik glikoliz yoluyla elde ediyorlar. Bundan dolayı hücrenin enerji metabolizması üzerine yapılacak bir etki bu hücrelerin kapasitelerini değiştirebilir. 1,25(OH)2D3 de tam olarak bunu yapıyor. Çalışmalar 1,25(OH)2D3’ün anerobik glikolizi inhibe edip hücreyi diğer yolaklara yönelttiğini göstermiş. Bu da yine 1,25(OH)2D3’ün antineoplastik etkisini desteklemektedir.
İnvitro çalışmalarda azalmış 25(OH)D3 düzeyinin artmış tümör büyümesi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Yine yapılan çalışmalarda VDR olmayan farelerin kanserojenlere maruziyet durumunda kanser hücresi gelişimine daha duyarlı oldukları gözlenmiş. 1,25(OH)2D3’ün de kanser oluşumundan daha çok kanser büyümesine karşı baskılayıcı etkisi olduğu saptanmış.
Farelerde yapılan çalışmalarda bu etkiler 1,25(OH)2D3 açısından zengin diyet ile izlenmiş ve invitro çalışmalara benzer şekilde özellikle kolon kanseri, meme kanseri ve prostat kanserinde tümör büyümesinde azalma olduğu görülmüştür. Bu etkiler vitamin D destek ürünleri, analogları ile benzer görülmüş. Ayrıca 1,25(OH)2D3’ün kemoterapiye alınan yanıtı da iyileştirdiği saptanmış.
Güneş ışığına maruziyet ile kolorektal kanser riski arasındaki ters ilişki ortaya çıkarıldıktan sonra D vitamini ile kanser ilişkisini araştıran birçok çalışma yapıldı. İki farklı metaanalizde kolorektal kanserlerde relatif riskin yüksek serum 25(OH)D3 düzeyine sahip kişilerde düşük olanlara göre %30-40 daha düşük olduğu saptandı. Meme kanseriyle ilgili yapılmış çalışmalarda da benzer sonuçlar alınmış. Ancak prostat kanseri, mesane kanseri, melanom dışı cilt kanserleri gibi kanserlerde 25(OH)D3 düzeyi ile kanser gelişim riski arasında anlamlı bir ilişkiye rastlanmamış. Ayrıca yapılmış olan iki meta analizde tüm nedenlere bağlı ve kanser nedenli ölümlerin 25(OH)D3 düzeyi ile ters bir ilişkiye sahip olduğu görülmüş.
Başta kolorektal kanserler ve meme kanseri riski 25(OH)D3 düzeyi arasından ters bir ilişki olduğunu söyleyebiliriz. Ancak diğer kanserlerde böyle net bir ilişkiden bahsetmek mümkün değil. Ancak son yıllarda yapılan meta analizlerde kanserle ilişkili mortalite ile 25(OH)D3 düzeyi arasındaki ters ilişki ortaya konmuş ve 25(OH)D3 düzeyinin kanser gelişiminden daha çok kanser ilişkili mortalitede önemli bir faktör olduğu görülmüş.
Yapılan randomize kontrollü çalışmaların çoğunda primer çıkış noktası kanser insidansı veya mortalite değil. Yine de bakıldığında bu çalışmalarda vitamin D düzeyi veya vitamin D replasmanının kanser insidansında anlamlı düzeyde bir değişiklik yapmadığı görülmüş. Ancak kanser mortalitesinin vitamin D düzeyi yükseldikçe veya vitamin D desteği alındığında düştüğü görülmüş. Bu çalışmalar da vitamin D’nin kanser oluşumundan çok kansere bağlı ölümler üzerinde daha belirgin etkiye sahip olduğunu göstermektedir.
Ancak insan çalışmalarının bazılarında vitamin D desteği 400-1100 IU arası düşük dozda verilmiş. Ayrıca vitamin D desteğinin miktarıyla beraber süresi, formu da çalışmalarda değişkenlik gösteriyor. Bundan dolayı da çelişkili veya olumsuz sonuçlar alınmış olabilir.
En son yapılan çalışmalardan olan, 2019’da yayınlanan VITAL çalışmasında günlük 2000 IU vitamin D3 ve omega 3 alımının kanser insidansı ve kardiyovasküler hastalıklar ile ilişkisi araştırılmıştı. 50 yaş ve üstü erkek ve 55 yaş ve üstü kadınlardan oluşan 25871 kişiden oluşan çalışmada ortalama takip süresi 5,3 yıl olmuş. Bu izlem süresince yeni kanser tanısı ve kardiyovasküler hadise vitamin D desteği alanlarda plaseboya göre daha düşük izlenmiş olsa da sonuç anlamlı düzeyde olmamış (p=0.47/0,88). Çalışmada vitamin D desteğinin kanser insidansı ve kardiyovasküler hadise insidansında anlamlı derecede düşüş yapmadığı sonucuna varılmış. Ancak kansere bağlı ölümlerde burada da vitamin D grubunda düşme görülmüş diyebiliriz (Hazard ratio: 0,88)
Daha sonradan 2020 yılında VİTAL çalışmasının sekonder analizi yayınlandı. İleri evre kanser gelişimi ve fatal kanser gelişimi konusunda D vitamininin etkisi incelendi. Buna göre D vitamini replasmanının genel olarak ileri evre kanser gelişimi veya fatal düzeyde kanser gelişimini anlamlı düzeyde düşürdüğü saptandı (HR:0,86). Bu etkinin özellikle BMI<25 kg/m2 olan hastalarda daha anlamlı sonuç verdiği görüldü (HR:0,62). Günlük 2000 IU vitamin D desteği verilen çalışmalarda kilolu ve obez hastalarda bu etkinin görülmemesinin sebebi de 2000 IU’nin bu hastalara yetersiz gelmiş olması olabilir.
2020 yılında yayınlanan bir derlemede vitamin D’nin kanser büyümesi ve ilerlemesinin yanında kanser oluşumunu da engelleyebileceğine vurgu yapılıyor. Vitamin D düzeyinin düşük olmasının başta kolon, meme, prostat ve hematolojik maligniteler olmak üzere birçok kanser için riski arttırdığı ifade edilmiş. Bu konuda literatürde en çok kolorektal kanserler ve AML konusunda bilginin olduğu dile getirilmiş. Ancak vitamin D’nin bu etkisinin patofizyolojisine baktığımızda bu olumlu etkilerin birçok kanser türünde elde edilebileceğini gösterdiğini özellikle vurgulamışlar.
Sonuç olarak:
- İnvitro çalışmalar ve genel olarak fare çalışmalarında vitamin D’nin kanser gelişimi, malignite potansiyeli, büyümesi ve mortalite üzerine olan etkileri net olarak ortaya konmuş diyebiliriz. Bu çalışmalarda vitamin D koruyucu role sahip olmuş.
- İnsan çalışmalarında durum bu derece net değil. Hem yapılan çalışmalar az sayıda hem de çalışmalar birçok açıdan farklılık gösteriyor. Bazılarının da primer sonlanım noktası kanser insidansı veya kanser mortalitesi olmadığı için bu konudaki anlamlılıkları düşüyor.
- İnsan çalışmalarında özellikle kolorektal kanserler, AML, prostat ve meme kanserinde ileri evre kanser gelişimi ve fatal düzeyde kanser gelişiminin vitamin D desteğiyle azaldığını söyleyebiliriz.
- Bu çalışmalardan VİTAL çalışmasında 2000 IU günlük destek BMI <25 kg/m2 olanlarda belirgin etki gösterse de obezlerde bu etkiyi göstermemiş. Bu da her hastaya aynı dozda vitamin D vermek yerine kilosuna göre uygun dozda destek verilmesinin daha anlamlı olacağını gösteriyor.
- Yeni kanser gelişimi konusunda ise çalışmalarda anlamlı düzeyde bir sonuca varılmamış. Ancak bu konuda yeterli düzeyde çalışmanın olmadığını unutmamak gerekiyor.
- İnvitro ve fare çalışmalarında ortaya çıkarılan vitamin D’nin kanser hücreleri üzerindeki etkisinin patofizyolojisi bu etkilerin çoğu kanser türünde görülebileceğini gösteriyor. Bundan dolayı kanser gelişimi, ilerlemesi ve kemoterapinin etkinliği açısından vitamin D düzeyinin belli bir seviyenin üstünde tutulmasında fayda var diyebiliriz. Çalışmalara göre bu seviyenin (25(OH)D3) >35 ng/ml olabileceğini söyleyebiliriz.
Manson JE, Cook NR, Lee IM, Christen W, Bassuk SS, Mora S, Gibson H, Gordon D, Copeland T, D’Agostino D, Friedenberg G, Ridge C, Bubes V, Giovannucci EL, Willett WC, Buring JE; VITAL Research Group. Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):33-44. doi: 10.1056/NEJMoa1809944. Epub 2018 Nov 10. PMID: 30415629; PMCID: PMC6425757.
Chandler PD, Chen WY, Ajala ON, et al. Effect of Vitamin D3 Supplements on Development of Advanced Cancer: A Secondary Analysis of the VITAL Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020;3(11):e2025850. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.25850
Christakos S, Dhawan P, Verstuyf A, Verlinden L, Carmeliet G. Vitamin D: Metabolism, Molecular Mechanism of Action, and Pleiotropic Effects. Physiol Rev. 2016 Jan;96(1):365-408. doi: 10.1152/physrev.00014.2015. PMID: 26681795; PMCID: PMC4839493.
Lee JE, Li H, Chan AT, Hollis BW, Lee IM, Stampfer MJ, Wu K, Giovannucci E, Ma J. Circulating levels of vitamin D and colon and rectal cancer: the Physicians’ Health Study and a meta-analysis of prospective studies. Cancer Prev Res (Phila). 2011 May;4(5):735-43. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0289. Epub 2011 Mar 23. PMID: 21430073; PMCID: PMC3412303.
Ma Y, Zhang P, Wang F, Yang J, Liu Z, Qin H. Association between vitamin D and risk of colorectal cancer: a systematic review of prospective studies. J Clin Oncol. 2011 Oct 1;29(28):3775-82. doi: 10.1200/JCO.2011.35.7566. Epub 2011 Aug 29. PMID: 21876081.
