TÜM YÖNLERİYLE D VİTAMİNİ: 1-FİZYOLOJİ
Bazı konular vardır tam anlamıyla anlaşılabilmesi için günlerce okumanız veya yazmanız gerekir. Etkileri o kadar çok yönlüdür ki birçok açıdan ele almak gerekir. Örneğin omega 3 böyledir, magnezyum, curcumin, aspirin, metformin böyledir, D vitamini yine bunlardan biridir. D vitaminini öğrencilik yıllarımızdan kemik metabolizması ve kalsiyum emilimi üzerine olan etkileri üzerinden tanımış olsak da sonradan aslında bundan başka birçok önemli fonksiyona sahip olduğunu öğrendik. Özellikle son yıllarda kanser tedavilerindeki olumlu etkiler, enfeksiyon hastalıklarındaki faydaları, kardiyovasküler sistem üzerine olan etkileri gibi birçok açıdan faydalı etkileri fark edildi ve popüler bir konu haline geldi. Birçok durumda rutin bir destek olarak verilmeye başlandı. Bunlardan biri de uzun zamandır savaş verdiğimiz coronavirüs. Kısa süre içerisinde D vitamininin coronavirüs hastalarında iyileşme süresini kısalttığı, yoğun bakımlara yatışları azalttığı görüldü. Bundan dolayı şuanda coronavirüs tedavisinde D vitamini rutin tedavi olarak kabul görmüş durumda.
Peki D vitamini bunları nasıl yapıyor? Bilmediğimiz neler var? Böylesine önemli bir konuyu ele alıp anlatmaya çalışmak istediğimde bir yazı ile çok fazla birşey anlatamayacağımı fark ettim. Bundan dolayı seri şeklinde makaleler ile konuyu ele almanın daha uygun olacağını düşündüm. Başka konuları da yine bu şekilde seri makaleler şeklinde ayrıntılı ele alabiliriz. D vitamini konusundaki ilk yazımız biraz fizyoloji bilgilerimizi hatırlama ve yenilemeye yönelik. Bundan dolayı ilk yazımız sıkıcı gelebilir. Ancak daha sonra ele alacağımız kanser tedavisi, enfeksiyonlar, kardiyovasküler sistem, immunolojik etkiler, otoimmun hastalıklardaki rolü ve tedavi yöntemlerini daha iyi anlayabilmek için böyle bir giriş yapmakta fayda var çünkü bu bilgileri diğer yazılarımızda hatırlayacağız.
CİLT: Hepimizin bildiği gibi vücutta vitamin D’nin kaynağı cildimizdir. UV-B güneş ışınlarının etkisiyle üretimin ilk basamağı ciltte gerçekleşiyor. Kolesterol kökenli bir vitamin ve bundan dolayı yağda eriyen vitaminler arasında yer alıyor. Ciltte 7-dehidrokolesterol’den kolekalsiferol yani vitamin D’nin ilk formu üretiliyor. Diyetle (balık, mantar, yumurta) az miktarda D vitamini alabilsek de yeterli düzeyde alamayız ve bundan dolayı D vitamini için güneş ışığına bağımlı oluyoruz. Tabi burada güneş ışığının geliş açısı, cildimizdeki melanin miktarı, kullanılan güneş kremleri gibi faktörler önemli rol alıyor. Dik açıyla gelen ışınlarda üretim artar, melanin miktarı fazla ise üretim azalır, güneş kremleri ciddi manada üretimi azaltır. Üretilen kolekalsiferol aktif forma dönüşmek için birkaç aşamadan geçecektir.
KARACİĞER: Ciltte üretilen kolekalsiferol D vitamini bağlayıcı protein (DBP) ile KC’e taşınıyor. Burada 25 hidroksilaz enzimi ile 25.C atomundan hidroksillenerek 25-OH VitD3 üretilmiş oluyor. Bu form dolaşımda en çok bulunan formdur. Vitamin D düzeyini iyi yansıttığı için de laboratuarda D vitamini düzeyini 25-OH VitD3 düzeyini ölçerek belirliyoruz. KC’deki bu üretimde görev alan birçok enzim olsa da en önemlisinin CYP2R1 olduğunu bilmekte fayda var.
BÖBREK: 25-OH VitD3 KC’de üretildikten sonra böbreğe taşınıyor. Glomerüllerden süzülen 25-OHD3 megalin adlı protein ve cubulin reseptörleri etkisiyle tübüllerden geri emiliyor. Proksimal tübülde 1α-hidroksilaz (CYP27B1) enzimi ile 1.C atomundan hidroksillenerek 1,25(OH)2D3 üretilmiş oluyor. Bu form D vitaminin aktif formudur ve biyolojik aktivitesinin çoğundan sorumludur. Bu aşamada görev alan CYP27B1 enzimi D vitami üretiminde kilit role sahiptir. Bu enzimin eksikliği veya inaktivitesinde Rikets hastalığının ortaya çıkması da önemini ortaya çıkarmaktadır. Bu hastalarda 1,25(OH)2D3 düzeyi ölçülemeyecek düzeylerdedir. Dolaylı olarak da hipokalsemi ve hiperparatiroidizm görülmektedir.
Görüldüğü gibi aktif D vitamini üretimi için güneş gören cilde, sağlıklı çalışan KC ve böbreğe ve burada görevli enzimlerin sorunsuz çalışmalarına ihtiyacımız var. KC yetmezliği, böbrek yetmezliği veya enzim bozukluğu varsa aktif D vitamini desteğine ihtiyacımız olacaktır. Güneş görmekle ilgili sorunumuz varsa aktif olmasa da piyasada yaygın olarak bulunan kolekalsiferol formunda destek almamız gerekecek.
D vitamini patolojik olarak da sarkoidoz ve bazı crohn hastalarında ekstrarenal olarak üretilebiliyor. Bu hastalarda üretim makrofajlar tarafından yapılıyor ve immun sistem uyarısı ile üretim gerçekleşiyor (IFN-gama, LPS). Önemli bir konu da bu üretimin artan 1,25(OH)2D3 ile suprese olmamasıdır. Sonuçta toksik dozlarda D vitamini üretilmiş, hiperkalsemi ortaya çıkmış oluyor. Bundan dolayı da D vitamini bağımlı hiperkalsemi olgularının tedavisinde immunsupresyon amaçlı steroid tedavisi verilmektedir. Aynı şekilde bazı kanser hücreleri ve paratiroid bezlerinde de bir miktar ekstrarenal üretim gerçekleştiği görülmüş.
DBP (D vitamini bağlayıcı protein) tüm formları taşısa da 25-OHD3’e olan afinitesi diğerlerine göre 20 kat daha yüksektir. Bir çeşit depo formu görevi gören DBP olmayan farelerde Ca, P, PTH değerlerinde değişiklik olmamasına rağmen vitamin D kısıtlı diyetle osteomalazi daha hızlı ortaya çıkmış. DBP’nin bu depo görevi dışında nötrofil hareket ve fonksiyonlarında da önemli bir role sahip olduğu saptanmış. Bu durumun da D vitamininin enfeksiyonlar üzerindeki etkisini açıklayabilecek fonksiyonlardan olduğu düşünülüyor.
25OHD3 böbrekte ayrıca bir başka sitokrom P450 enzimi olan CYP24A1 ile 24,25(OH)2D3 formuna dönüştürülebiliyor. Bu enzim ayrıca dolaşımdaki 1,25(OH)2D3’ü de hidroksilleyebiliyor. Böylece dolaşımdaki 1,25(OH)2D3 düzeyi sınırlandırılmış oluyor. Hem aktif D vitamini azalmış hem de 25OHD3‘ün aktif D vitaminine dönüşümü azaltılmış oluyor. Bu enzimle ilgili önemli bir konu böbrek taşlarıyla alakalı. Bu enzimin mutasyonunda hiperkalsiüri görülüyor ve bu kişiler D vitamini desteği aldığında böbrek taşları gelişebiliyor. Yüksek dozda D vitamini desteğinin böbrek taşı oluşumunu tetikleyebileceği yönünde bir görüş mevcut. Bunu her hastada görülebilecek bir durum olarak kabul edenler olduğu gibi tamamen dayanaksız bir bilgi olduğunu savunanlar da var. Bu enzim mutasyonu üzerinden ele aldığımızda bu bilginin tamamen dayanaksız olmadığını, bazı hastalarda böyle bir yan etkiyle karşılaşabileceğimizi görüyoruz. Çok yaygın bir durum olmadığı için her hastada böyle bir yan etkiden korkmamak gerektiğini de söyleyebiliriz.
Tüm bu işlemlerde D vitamini, PTH, Ca, P arasında bir denge mevcut. Bu değerlerin düzeyine göre de enzim işlevlerinde azalma ve artışlar meydana geliyor.
Burada önemli bir ilişki de FGF23 ile olan ilişkidir. 1,25(OH)2D3 ile FGF23 arasında yakın bir ilişki mevcut olup bu D vitaminin bazı önemli etkilerini açıklayabilir. FGF23’ün azalmış etkisi hiperfosfatemi, artmış 1,25(OH)2D3 düzeyi, ektopik kalsifikasyon (ateroskleroz, cilt atrofisi, osteoporoz) ile ilişkilidir. Bu aktivitenin artışında ise osteomalazi ve bazı hipofosfatemik hastalık durumları ortaya çıkıyor. FGF23 osteosit ve osteoblastlardan sentezleniyor. 1,25(OH)2D3 ve P, FGF23’ü uyarıyor. FGF23 ayrıca CYP24A1’i aktive edip CYP27B1’i inhibe ederek dolaşımdaki 1,25(OH)2D3 düzeyini iki yönlü azaltmış oluyor.
Yaşlanmayla beraber böbreğin 1,25(OH)2D3 üretim yeteneği de azalıyor. Aksine CYP24A1 aktivitesi ise artıyor. Bu da iki yönlü 1,25(OH)2D3’ün azalmasına sebebiyet veriyor. Sonuçta da yaşlılarda kemik metabolizması bozuklukları daha sık görülüyor, koruyucu faktörlere, desteklere ihtiyaç artıyor.
Vitamin D’nin etkilerine aracılık eden vitamin D reseptörü (VDR) steroid yapıdaki reseptörlerdendir. VDR’nün mutasyonuyla 1,25(OH)2D3’ün etkisine direnç gelişebiliyor. Bu da herediter rikets hastalığını ortaya çıkarıyor. D vitamin düzeyi düşük olmadığı halde D vitamini eksikliği belirtileri vardır ve D vitamini tedavisine de yanıt alınmaz.
Organlar Üzerine Etkileri:
Barsak:
- Ca absorbsiyonu: Vitamin D’nin temel etkisi barsakta Ca absorbsiyonunun sağlanmasıdır. Barsakta Ca absorbsiyonunu arttırdığı net bilinse de bunun mekanizması tam olarak anlaşılmış değil.
- D vitamini ayrıca barsakta P alımını da uyarır.
- Bu etkiler sadece duodenumda değil ileum ve kolonda da görülüyor. Buralardaki emilim de en az duodenumdaki kadar önem arz ediyor.
Böbrek:
- Glomerüllerden süzülen Ca’un %98-99’u geri emilir ve bunun da yaklaşık %65’i proksimal tübülde pasif olarak gerçekleşir.
- Proksimal tübüller ayrıca 1,25(OH)2D3’ün üretimi ve fosfat reabsorbsiyonun geliştiği esas yerdir. Bu konuda görevli olan CYP27B1 enzimini PTH aktive ederken FGF23 ise inaktive ediyor.
- Distal tübüldeki geri emilim ise 1,25(OH)2D3 ve PTH tarafından regüle (aktive) ediliyor.
- Distal tübülde proksimal tübüldekinden farklı olarak aktif ve enerji gerektiren bir işlem gerçekleşiyor. Bu işlem barsaktakiyle benzerlik gösteriyor.
- Fosfat geri emilimi de yine FGF23, PTH ve 1,25(OH)2D3 tarafından regüle edilerek bir denge sağlanmış oluyor. 1,25(OH)2D3 barsakta fosfat emilimini arttırdığı gibi burada reabsorbsiyonu arttırmış oluyor. FGF23 de tam tersi etki yapıyor.
Kemik:
- Kemik metabolizması için en temel element şüphesiz Ca’dur. Ca dengesinde de en önemli tamponizasyon kemik tarafından yapılıyor.
- Bundan dolayı Ca düzeyiyle yakın ilişkisi olan 1,25(OH)2D3, PTH, kalsitonin, fosfat gibi etmenler aynı zamanda kemik metabolizmasıyla da yakın ilişki içinde oluyor.
- Kemikte VDR önemli bir işleve sahip ve kemik mineralizasyonunun birçok aşamasında regülatör görevi görüyor.
- Negatif Ca dengesinde kemikten kana osteoklast aktivitesi ile Ca desteği yapılıyor. Burada VDR osteoklastlardan çok osteoblastların mineralizasyonunu yavaşlatarak bu sürece destek oluyor. Osteoklastlar üzerindeki etkisi de daha çok RANKL expresyonu üzerindeki kontrol görevi sayesinde gerçekleşiyor. RANKL osteoklastların gelişim ve aktivasyonunu sağlıyor. Yeni sayılabilecek osteoporoz ilaçlarından denosumab da RANKL inhibisyonu ile etki ediyor.
- VDR ayrıca 1,25(OH)2D3 ve PTH üretimini de uyararak dolaylı olarak kemikten Ca ve P yıkımını arttırmış oluyor. 1,25(OH)2D3 kemik gelişimini, mineralizasyonunu normalde desteklese de Ca düşüklüğünde ayrıca Ca ve P rezorbsiyonunu da arttırıp mineralizasyon üzerinden negatif etki yapabiliyor.
- Pozitif Ca dengesinde ise VDR osteoblast diferansiyasyonunu uyarıyor. VDR özellikle matür osteoblastlarda anabolik ve antikatabolik etki ortaya çıkarıyor. RANKL düzeyinde düşüş yapması da antirezorptif etkisini sağlıyor.
Çocuklarda ciddi D vitamini eksikliği hala dünyanın birçok bölgesinde yaygın bir sorun. Bunların çoğunda D vitamini ciddi eksiklik kabul edilen 10 ng/ml’nin altında oluyor. 10 ng/ml’nin altındaki değerler 1,25(OH)2D3 için yetersiz substrat ortaya çıkarıyor ve bu da intestinal Ca emiliminde düşüşe sebebiyet veriyor. Çalışmalar günlük 400 IU vitamin D alımının bu derece ciddi eksikliğin önüne geçebileceğini gösteriyor. Tabi bu ideal düzeye getirmek için verilecek destek değildir. Sadece ciddi eksiklikten korumada yeterli olmaktadır.
Yetişkinlerde D vitamini ilişkili osteomalazi de yetersiz güneş ışığı maruziyeti, bariyatrik cerrahi sonrası, IBH gibi yağ emiliminin bozulduğu hastalıklarda görülebiliyor.
Yaşlılardaki negatif Ca dengesi: düşük günlük Ca alımı, vitamin D eksikliği ve azalmış VDR düzeyine bağlanabilir. Bu da kemik rezorpsiyonunda artışa ve mineralizasyonda azalmaya neden oluyor. Bundan dolayı özellikle yaşlılarda vitamin D’nin Ca ile kombine verilmesi durumunda kemik metabolizması üzerinde daha olumlu etkiler elde edileceği düşünülmektedir. Bu tür hastalarda günlük 600-800 IU D vitamini ile 1000 mg Ca desteği bile fraktürleri %10-20 azaltabilmektedir.
Bu yazımızı sizleri çok sıkmadan burada sonlandırıyoruz. Gelecek yazıda daha ilgi çekici bir konu ile ‘D vitamini ve kanser tedavileri’ ile beraber olacağız. Görüşmek üzere….
Christakos S, Dhawan P, Verstuyf A, Verlinden L, Carmeliet G. Vitamin D: Metabolism, Molecular Mechanism of Action, and Pleiotropic Effects. Physiol Rev. 2016 Jan;96(1):365-408. doi: 10.1152/physrev.00014.2015. PMID: 26681795; PMCID: PMC4839493.
Lindh JD, Björkhem-Bergman L, Eliasson E. Vitamin D and drug-metabolising enzymes. Photochem Photobiol Sci. 2012 Dec;11(12):1797-801. doi: 10.1039/c2pp25194a. PMID: 22903070.
